从维库溴铵的合成工艺和结构确证浅谈其构型的控制

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2006-07-27

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审评四部审评八室许真玉

摘要：维库溴铵的分子结构中含有10个手性中心，本文通过对其合成工艺和结构确证的讨论，介绍了如何结合合成工艺和结构确证研究控制其构型。
关键词：维库溴铵合成路线结构确证

维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。
维库溴铵的分子结构中含有10个手性中心，对其构型的控制是控制产品质量的非常重要的一个方面。同时，对于这样一种含有多个手性中心的化合物来说，如果仅通过终产品的质量标准进行构型的控制，是非常困难的，建议根据手性中心的来源（合成所用起始原料引入或者在合成过程中引入等），通过对起始原料、合成工艺等的控制，结合结构确证工作，通过过程控制的方法，实现对其构型的控制。
1、合成工艺的研究
关于维库溴铵的合成路线的文献报道比较多，目前相对比较成熟的合成路线是以5α-雄甾-2-烯-17-酮（A）为起始原料，经酯化反应、环氧化反应，再与哌啶反应开环形成2β,16β-二（1-哌啶基）-3α-羟基-5α-雄甾烷-17酮（B），B还原得到2β,16β-二（1-哌啶基）-3α-17β-二羟基-5α-雄甾烷（C），C与乙酰氯反应得2β,16β-二（1-哌啶基）-3α-17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷（D），D与溴甲烷反应即得维库溴铵。
在以上合成路线中，起始原料A引入6个手性中心，合成过程中引入4个手性中心，其中生成B的反应中引入3个手性中心，生成C的反应中引入1个手性中心。可以通过对起始原料A和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构型的控制。
起始原料A为雄甾类物质，其结构特点为在5α-雄甾烷的母核基础上，2，3位为双键，17位为羰基，但2、3、17位的变化并未涉及到手性中心，即A的构型特点与母核5α-雄甾烷是一致的。而5α-雄甾烷是有活性的雄甾类物质的一种天然构型。考虑到这种结构上的特点，对于起始原料A的控制，可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上，通过比旋度、熔点等理化常数，结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制。
对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况确定反应条件，包括反应的时间、温度、所用试剂等，以保证能够获得目的构型的产物。目前关于维库溴铵的合成路线的文献报道比较详细，建议尽可能地参考相关文献。同时，需要关注关键手性中间体（如B、C）的光学性质的控制，可以通过制定内控质量标准进行控制，根据文献数据确定这些关键手性中间体的比旋度控制范围。为了更有效的控制其质量，建议在内控标准中采用合适的色谱方法对其光学异构体进行控制。此外，内控标准中还需要对熔点、光学异构体以外的普通杂质、含量等进行控制。
关于维库溴铵的合成，也可以以表雄酮为起始原料进行。表雄酮为以5α-雄甾烷为母核的雄甾类物质，对其光学性质的控制可以采用与5α-雄甾-2-烯-17-酮同样的方法进行。
另外，由于目前在市场上可以购买获得B、C或者D，在其生产工艺明确，产品质量有保证的前提下，也可以考虑以B、C或者D为起始原料进行维库溴铵的合成。这种情况下，维库溴铵所含的10个手性中心均是由起始原料引入，需要尤其关注对起始原料的光学纯度的控制。在首先保证起始原料来源可靠、质量基本有保障的前提下，需要追溯其合成工艺，并结合其合成工艺，对其所用的合成起始原料、关键手性中间体、关键步骤的工艺参数等进行严格的控制，具体的控制方法与以上所讨论的对维库溴铵的光学性质的控制的思路是基本一致的。
2、构型的确证
在通过工艺研究确定了具有立体选择性的合成工艺的基础上，需要通过结构确证研究进一步确定所得产物的立体结构。
维库溴铵的立体结构比较复杂，如果仅仅通过对合成所得样品的图谱进行解析以确定其结构的话，可能比较困难。考虑到维库溴铵是已有国家标准的药物，结构确证方面的文献报道数据也比较多，故可以采用对比研究的方法。
在采用对比研究的方法的时候，需要注意测定条件的一致性。否则，如果出现了图谱不一致的情况，就很难分析是由于测定条件不一致造成的，还是由于样品结构不一致造成的。目前常见的关于维库溴铵的核磁共振氢谱和碳谱的文献数据是采用CDCl3为测试溶剂在52℃进行测定的数据，由于测试溶剂直接影响到氢谱、碳谱的化学位移值，测试温度对信号峰的裂分有很大的影响，建议按照文献条件进行测定，这样与文献值的比较才有意义。如果采用与已上市同产品（或已上市制剂的提取物）进行图谱比较的方法，也需要注意采用同样的测定条件。在进行对比研究时，对于构型的确证，需要着重关注与手性中心相关的氢、碳的信号的比较。
以上仅为个人观点，欢迎讨论。

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