关于化药注射剂注册分类5改剂型品种合理性方面的一点认识

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2006-07-18

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审评三部熊燃

摘要：化药注册分类5类改剂型品种在申报品种数量中占了较大的比例，而化药注射剂5类改剂型品种按法规要求，大多仅需提供动物安全性试验资料，不需进行临床试验，因此成为申报的一个热点。本文结合审评实际，针对一些共性问题，谈谈对注射剂5类改剂型品种合理性方面的一点认识，希望能够给申请人开发此类品种带来一些帮助。

对于改剂型品种，其开发目的（立题依据）一般在于方便临床使用、增加药物的稳定性等。对注射剂而言，改剂型则常在水针、大容量注射剂、粉针等剂型之间互换，较多的药物是可以进行不同剂型之间互换的，但一般应考虑2个条件，一是符合临床用法用量的需要，二是符合制剂学的要求。下面是审评过程中新遇到的一些共性问题，在此提出，希望引起申请人的注意。
1.在原大容量注射剂基础上改变等渗调节剂，而按化药注册分类5申报新药的品种。如原剂型为更昔洛韦氯化钠注射液，有申请人在此基础上开发为更昔洛韦复方氯化钠注射液（以复方氯化钠为等渗调节剂）。尽管更昔洛韦注射液说明书载明，临床使用中可将更昔洛韦注射液加入到氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液中静脉滴注，但后两种输注液在临床中并不能广泛使用，而仅使用于特定的人群，以此为等渗调节剂开发的药品适应症，应参照复方氯化钠注射液或复方乳酸钠注射液的适应症作相应限定。因此，此类情况应慎重考虑药物开发的合理性。
2.原剂型为粉针剂，改为大容量注射剂后用法改变。如原粉针剂型的用法用量中说明该药物只肌肉注射给药或静脉推注给药，改大容量注射剂后则需静脉滴注给药，改变了原剂型的用法。因此此类品种改变剂型应考虑其有效性及安全性，需提供临床前与临床试验资料，为本品改变用法及相应修改说明书提供充分依据。
3.原剂型为大容量注射剂，改为粉针剂，用法用量不变。一些难溶于水的药物，如替硝唑，为使药物溶解，研究者利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时需加入一定量的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程增加了临床使用的复杂性，难以保证临床使用的顺应性，增加了安全性隐患。原剂型在临床应用中很方便，因而此类药物一般不适宜改剂型。
4.由小水针开发为大容量注射剂时，需要关注人体的pH值耐受范围。如磺胺二甲嘧啶钠注射液，在碱性条件（pH值10.0－11.0）下溶解性好且稳定，原剂型小水针可满足主药的这种特性。如开发为大容量注射剂（如容积量100ml）后，若保证药物在碱性环境中的稳定性，则其结果使药品溶液pH值与人体正常血液的pH值差异较大，超出人体耐受范围（pH值4～9）。尽管动物安全性试验表明改剂型后符合注射剂要求，但由于动物与人的病理生理变化、耐受性及敏感性均不同，在临床应用时仍可能带来安全性问题。此类药物改剂型应慎重考虑其临床使用的安全性和顺应性。
5.原剂型为粉针剂，改为其他注射剂型的一些特殊情况。原剂型仅作为临床的二线用药，因其抗菌活性弱，且临床使用中可能引起人体重要脏器功能损害，如肾功能损害、听力损害等，因此临床较少使用，且原粉针剂型能保证药物的稳定性。此类改剂型后不能增加该药物稳定性，且可能引起临床用药的混乱，造成不良反应增加，带来安全性问题。
综上，申请人在开发注射剂改剂型品种时，应充分考虑其立题的合理性。
上述仅为审评中对此类共性问题的一点认识，可能存在不足之处或不合理的地方，欢迎大家与我们沟通交流。

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