浅谈中药复方制剂质量控制中含量测定指标的选择思路

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2006-10-30

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审评一部金芳许俊

中药制剂中建立含量测定项的主要目的是对含有此成分的药味、及与此药味以同一工艺制备的制剂进行质量控制。由于中药具有成分复杂、有效成分不够清楚、所含成分含量较低、处方中各药味处理方式不同等特点，复方制剂中如何选择含量测定指标一直难以统一。现围绕中药新药注册中含量测定指标选择方面存在的一些问题，提出如下建议，仅供研制者参考。
1、含量测定指标应首选已明确的活性成分，确保制剂的有效性。
现有研究基本证实水溶性的酚酸类化合物是丹参活血化瘀的主要活性成分。中药药典2005年版一部已规定丹参药材中丹参酚酸B的含量不少于3％。因此以丹参活血化瘀为主药的制剂中，应测定丹参酚酸的含量，以保证制剂的有效性。
含量测定指标选择是否合适，除了控制制剂的最终产品质量外，还与制剂的剂型选择、工艺路线选择等有着极重要的作用。
如某一申报单位同时申报了一个含丹参的复方注射液和冻干粉（治疗冠心病），在工艺研究中和质量标准含量测项中只考察了丹参素量。经临床试验发现，注射液疗效不如冻干粉，且不稳定。进一步对注射液和冻干粉的工艺和质量分析时发现，冻干粉的工艺过程和最终产品中均能测到丹酚酸，因此，在质量标准中建立了丹酚酸的含测项，稳定性考察证明制剂中丹酚酸基本稳定；注射液因丹酚酸含量低或有的批号测不到则无法建立此项含量测定项，稳定性试验发现丹参酚酸成分含量不稳定。这说明本品更适合制成冻干粉或注射液的制备工艺不太合理。如在研制阶段能以丹酚酸作为指标进行工艺和制剂质量、稳定性考察，即可以发现并避免上述问题。可见，选择一个活性成分作为制剂的质控指标，能对剂型的选择、工艺路线的确定、制剂稳定性均有监控作用，从而保证制剂的疗效。
2、含量测定指标应选择影响制剂安全性的毒性成分，以保证制剂的安全性。
处方中含有标明剧毒或大毒的药味，内服制剂和外用制剂用于疮面、粘膜等易吸收的部位或制剂中添加了促进药物透皮吸收的促透剂时，应在制剂中建立相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全。
对中毒剂量与致死量十分接近的毒剧成分，如川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿中的乌头碱（或酯型生物碱）、雄黄中的三氧化二砷、银朱中的游离汞等，应建立限量测定法，规定含量上限，以确保制剂的安全。对既是有毒成分又是活性成分的，如雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤甲素、马钱子中的士的宁、八角枫中的毒藜碱等生物碱、洋金花中的东莨菪碱等生物碱、秋水仙中的秋水仙碱、桃儿七中的鬼臼毒素、骆驼蓬子中的生物碱等，应建立含量测定法，在制剂中规定严格的含量范围，同时严格控制投料药材中毒性成分的含量，保证制剂的安全和有效。
对现代研究证明对机体具有毒性的含马兜铃酸药材（如细辛）的制剂，应建立马兜铃酸限量检测，一般要求不得检出。
3、含量测定指标既要有一定的专属性，还应有一定的代表性。
由于中药成分复杂，可测定的成分不多，且许多药材共含相同成分的现象较普遍，这就要求所选的含测指标有一定的专属性，能对含有此成分的药味、及与此药味以同一工艺制备的制剂有一定的监控作用。许多药材中共含有芦丁、甾醇、绿原酸、橙皮苷等，黄连和黄柏共含小檗碱，威灵仙、女贞子和牛膝共含齐墩果酸等，选择此类成分作为复方制剂含测指标时应注意是否有针对性。
由于中药复方制剂往往采取多种工艺处理药味，因此，在选择制剂含测指标时还应考是否能反映大部分药味的提取、纯化工艺情况。如某一胶囊剂，含有三七和人参等五味药，三七粉碎入药为方中君药，人参与其它药味75%乙醇提取，质量标准中测定了人参皂苷量Rb和Rg1。由于三七和人参中均含有Rb和Rg1，测定人参皂苷量Rb和Rg1总量既不能控制粉碎部分三七的质量，也不能反映人参等药味的提取工艺的提取情况。如能建立三七皂苷R1的含量测定，再选择75%乙醇提取部位的某一特征成分建立含量测定项，其质控意义大于人参皂苷量Rb和Rg1的含量控制。
4、含量测定指标应体现对制剂质量的可控性。
如测得的含量低于制剂的万分之一时，已基本没有质控意义。出现较多的有阿魏酸、柚皮苷、黄芪甲苷、五味子醇甲、绿原酸等，由于药材中的含量较低、工艺提取不完全或本身不稳定等因素，在制剂中的最终含量一般均较低，对制剂的质控性较差。
5、应重视大类成分和挥发性成分的含量测定。
对于处方药味较少的、所含大类成分含量较高如总黄酮、总皂苷、总生物碱的制剂，也可考虑增加总类成分的含量测定法。大类成分的检测中，应特别注意排除制剂中背景的干扰。如采用分光光度法测定总黄酮时，采用5％亚硝酸钠溶液、10％硝酸铝溶液、氢氧化钠试液显色后在可见光处测定，标准曲线测定中应采用相应的试剂作空白对照，供试液测定时应以未加显色剂的样品液作空白，否则难以消除样品本身对测定的干扰，造成含测结果虚高。
处方中如果含有挥发性成分，如冰片、樟脑、挥发油时，应对易挥发性成分建立含量测定，规定含量范围。控制易挥发性成分的含量，有利于控制制剂质量，保证制剂的疗效。
综上，由于中药具有成分复杂、有效成分不够清楚、所含成分含量较低、处方中各药味处理方式不同等特点，仅靠一个含测指标的质控作用是有限的。中药复方制剂在选择含测指标时应综合考虑所含的活性成分、君药的特征成分、毒性成分、处方中大多数药味的提取工艺等情况，选择多个质控指标建立含测法，并根据多批样品和投料药材的实际情况制定理的含量限度或范围，从而保证最终产品批次间的稳定，确保制剂的安全和有效。