预防性疫苗临床试验评价的一般考虑（二）－－有效性评价

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2006-11-27

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审评五部杨焕杨志敏

疫苗研发的目的是降低感染性疾病的发生率，最终消灭感染性疾病，因此，在进行临床试验前，应充分调研和分析疫苗拟用人群的全球流行病学及我国相关传染病疫情监测的资料，其目的是确定发病率、感染与发病的比例、体内抗体水平、疾病的临床表现、诊断标准、高危人群（年龄、性别、种族或人群）、人口学和社会学特征以及与季节的关系等有关因素。同时，结合临床前的安全性和有效性试验数据，确定临床试验方案，通过临床试验取得充分、可靠的数据来确定疫苗的接种途径、剂量、免疫接种程序以及目标人群（拟接种人群）。
疫苗的有效性（又称为疫苗保护效力）是指在人群中经过接种疫苗后，相对于不接种疫苗的人群所减少疾病发病的程度（发病率下降的百分率），为直接保护作用，可通过临床终点和/或合理的免疫学（包括血清学）替代指标来进行评价。
对于新疫苗而言，由于其临床有效性与免疫学指标的相关性没有得到确证，因此需要通过临床终点来评价其有效性，但任何与保护相关的免疫应答指标（如与保护相关的特异性抗体滴度）和临床保护作用都应该进行研究。
对于能提供充分的依据显示免疫学替代指标与临床保护力有明确的相关性的疫苗，可采用免疫学替代指标进行评价，但还需兼顾免疫持久性的问题。
一、初步有效性的支持性研究（Ⅰ～Ⅱ期）
免疫原性数据通常是在Ⅱ～Ⅲ期临床试验中获得,但对于全新疫苗，鼓励尽可能在Ⅰ期临床试验中取得一些免疫学（包括血清学）数据，例如免疫应答的水平和种类、抗体出现的时间和滴度、抗体的持续时间、中和抗体的形成、抗体的交叉反应、对细胞免疫的诱导以及可能影响免疫系统的相互作用（与已存在抗体的作用和与其他疫苗同时使用时的作用）等。这些信息可为Ⅱ期临床试验中免疫接种方案（抗原剂量、接种次数、间隔时间）的设计以及是否需要进行加强免疫提供初步的依据和参考。
免疫学参数应包括免疫前和免疫后的抗体浓度范围、几何平均滴度（GMT）、可信区间和免疫应答的持续时间（如抗体滴度的维持）等，这些数据除作为疫苗免疫原性研究和其有效性的支持依据外，还可用于进一步评价该疫苗在扩大人群中的应用或与其他疫苗进行的联合应用研究，以及必要时用于支持加强免疫。
二、关键、核心的有效性研究（Ⅱ～Ⅲ期）
此阶段研究应采用随机、盲法、对照的临床试验来确定疫苗的有效性，须特别关注以下内容：
1. 设立对照和对照疫苗的选择
对于全新的疫苗，如果所采用对照的同类阳性疫苗的有效性已经确定，则试验设计此对照的目的是用于确定新疫苗的相对有效性；在没有合适的阳性对照疫苗时，可采用安慰剂对照或者与包含其他抗原成分的疫苗对照研究进行有效性评价。联合疫苗则可采用与各单价疫苗进行对照和比较。
当考虑阳性对照疫苗的有效性可能受到疫苗的质量和稳定性、抗原的变异、免疫接种的覆盖率、流行病学因素、接种人群的状况以及其他保护措施等因素影响时，则需要设计多组对照进行研究（例如包括试验组、阳性对照组和安慰剂对照组）。在符合伦理学的前提下，选用安慰剂组作为研究的内部对照，可使研究结果更为客观。
2. 观察指标的设定
在临床研究中应设立能反映疫苗免疫效果的观察指标。观察指标可分为主要指标和次要指标。
主要指标通常只有一个，应易于量化、客观性强，并在相关研究领域已被公认，在方案设计中应有明确定义，并说明选择的理由。次要指标是指与试验主要目的有关的、附加的支持指标，在方案中也需具有明确的定义和说明。
在评价临床试验的免疫效果时，应以主要指标为依据。对尚未建立免疫学保护力指标的疫苗，其主要指标应以流行病学的保护率结果来确定疫苗的免疫效果（效力），并建议分析得出免疫学替代指标（如血清几何抗体滴度或单位）与保护性的关系。对已建立免疫学保护力指标的疫苗，应采用国际上公认的与疫苗保护性相关的指标进行评价，一般可以采用免疫前后体液或细胞免疫应答的指标。体液免疫应答须测定特异性血清抗体滴度，统计各滴度的分布，并计算血清抗体几何平均滴度；细胞免疫应答须测定与细胞免疫应答有关的指标。
有关免疫学指标测定方法验证的相关要求可参考《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》，并提供方法学验证的资料。
3. 疫苗效力的评价
对于疫苗的效力评价终点通常有临床终点和保护性免疫的替代终点。对于已建立保护性免疫指标与临床终点明确关系的疫苗，可以选择保护性免疫的替代终点作为疫苗的效力评价终点；对于尚未建立免疫学替代指标与临床终点（如发病率等）明确关系的疫苗，均应以临床终点作为其效力评价终点。
4. 保护作用的关联性
在疫苗临床试验中建立临床保护作用与免疫学替代指标之间的相关性是十分必要的，一般以群体或个体为基础进行研究。
以群体为基础的保护作用常需确定特异性的保护性抗体水平，绝大多数免疫后被保护人群（接种疫苗后）可达到该抗体水平，而未免疫的绝大多数易感人群（未用疫苗）难以达到该抗体水平。以个体为基础的保护作用的关联性研究采用分别在免疫前和在至少一次免疫后进行抗体水平测定，将此结果与他们是否发病进行关联性分析，其目的是了解获得临床最低有保护作用的中和抗体水平（临界水平）。有些疫苗除体液免疫与保护作用相关外，细胞免疫也可能发生作用，理应进行相关探索性研究。
建议以上相关性尽可能在Ⅲ期临床试验中确立。