浅谈注射剂中辅料使用的一些问题

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2006-11-10

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审评三部邬方宁张哲峰

摘要抗感染药物水溶液注射剂被广泛地应用于临床，本文就该类型注射剂辅料的使用现状进行了介绍、分析，提出了存在的问题，并阐述了对该品处方组成及处方评价中应关注的一些问题。
关键词注射剂、辅料、助溶剂、抗氧剂
注射剂作为药品的一种剂型被广泛地应用于临床，由于其直接进入血液，发挥疗效，有效性是不容置疑的，但也因此其安全性显得更为重要。由于近年来现代科技的发展，使许多除主药以外的化合物被应用于注射剂中，以改变主药的理化性质制成制剂，也使得注射剂的安全性更为突出。
一、概述
一些药物由于本身的特性，如不稳定性、不溶性等原因，使得将其制备成注射剂存在极大的困难，因此必需在制备过程中添加一些辅料，以便制成注射剂。
辅料是指将药物制成一定剂型的非药理活性成份，虽然辅料没有药理活性，但其可影响药物的理化性质和稳定性。辅料不仅从影响药物的释放、吸收而影响疗效，而且影响药物的安全性，因此更准确地说辅料应叫药物助剂，它并不是惰性材料。
一般注射液中辅料的作用主要有1、改变主药成分的溶解度；2、提高药物的稳定性；3、改变药物生物药剂学特性等。
二、分类
1、增溶剂与助溶剂：
增溶剂是指药物由于表面活性剂形成胶团后，使在溶剂中溶解度增大的试剂，该试剂为表面活性剂。有：
1）阳离子型、阴离子型该两类表面活性剂因其强毒性、刺激性、强溶血作用而不能用于注射剂中，只作为外用制剂辅料。
2）非离子型包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温）、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类。此类表面活性剂随聚乙二醇聚合度的增大，其毒性、刺激性减小。最常用的有吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等，但当其用量较大时亦可能产生溶血现象。
助溶剂是指为增加难溶药物的溶解度而加入的第二种物质，使难溶性药物在某一溶剂（多为水）中溶解度增大的试剂。该试剂不是表面活性剂，其主要是因为形成复合物，而此复合物在水中的溶解度大的原因。有有机酸及其盐，如苯甲酸、甘氨酸、乳酸等。酰胺或胺类化合物，如二乙胺、乙醇胺等。其他，有无机盐、多聚物、酯类等。
应用的选用原则是：以较低的浓度能使难溶性药物增加较大的溶解度，不降低药物的疗效和稳定性，应无刺激性、无毒副作用。
2、抗氧剂
抗氧剂是指能延缓氧对药物制剂产生氧化作用的物质。有还原剂，如亚硫酸盐类、抗坏血酸、半胱氨酸。阻滞剂。协同剂，如酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸等。螯合剂，如依地酸二钠、依地酸钙钠、其他等。
应用的选用原则是：
1）应具有高效、安全的特点，经氧化还原反应后的产物对人体无害，并在低浓度时，也具有抗氧化的效力。
2）根据药剂的PH值选用抗氧剂，如亚硫酸盐类抗氧剂、焦亚硫酸钠与亚硫酸氢钠适用于偏酸性药液；亚硫酸钠与硫代硫酸钠仅适用于偏碱性药液；抗坏血酸适用于偏酸性或微碱性药液。
3）避免与药物发生配伍反应，而使主药活性失效。
4）控制抗氧剂的用量，资料显示，抗氧剂的用量多在0.02%左右，有机硫化物多在0.05%，最多不超过0.1%。
3、PH调节剂
是指通过调节PH以达到制剂最终所需PH范围的物质。有酸、碱、缓冲溶液。药液的PH值对药物的溶解性、稳定性、生理适应性、疗效有着显著的作用。
4、等渗、等张调节剂
由于抗生素类大输液，大都为将主药溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，在此对该调节剂不加赘述。
5、局部疼痛减轻剂
是指注射剂经肌肉或皮下注入人体后，对注射局部产生刺激或引起疼痛，为改善此状况而加入的附加剂。
注射剂产生局部刺激性的主要原因有：
1）为保证药品的稳定性和溶解性，注射剂处方设计时，PH和渗透压并非生理需要最佳点，因而出现生理不适应性。
2）某些药物自身具刺激性或浓度过高
3）制剂制备中可能引进的杂质或分解产物
常用的局部疼痛减轻剂有苯甲醇，使用量为1～2%，近有研究指出，该品用量超过1%时有溶血现象发生，且儿童禁止使用。
以上所述注射剂辅料的分类，只是人为的划分，以便区别辅料的作用，在实际应用中，并没有明显的界定，如有的助溶剂也是抗氧剂。
三、注射剂辅料应用的现状
在对一些抗生素注射液的审评过程中，发现注射液中辅料的使用较为混乱。主要为增溶剂与助溶剂、抗氧剂的使用不当。
首先为相同品种使用的辅料千差万别。相同品种有的使用辅料，有的未添加辅料，即使使用辅料的产品，所用辅料也各不相同。但稳定性考察却得到相同的结果，对此使人产生疑惑。
总结前一段时间的审评工作，以几个例子加以说明：
1、克林霉素磷酸酯注射液
因克林霉素磷酸酯不稳定，需添加抗氧剂。常用的有：依地酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠。另有企业未添加任何抗氧剂。
2、硫酸阿米卡星注射液、硫酸奈替卡星注射液、硫酸西索米星注射液
常用的抗氧剂有：亚硫酸氢钠、依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠。另有企业未添加任何抗氧剂。
3、盐酸克林霉素注射液、盐酸林可霉素注射液
上述两种主药均不稳定，但多数企业未添加任何抗氧剂。有的使用了亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、枸橼酸。
4、阿奇霉素注射液
多添加枸橼酸、乳酸作为助溶剂和抗氧剂。
5、夫地西酸钠注射液
仿照进口产品处方，辅料为磷酸氢二钠、枸橼酸。有的还增添了依地酸二钠。
综上所述可见企业对助溶剂和抗氧剂的选用较随意，还有需要添加的未添加，不需添加的反倒添加，对辅料应用的合理性未做进一步研究。
其次为辅料使用量相差悬殊。对助溶剂和抗氧剂的用量从数百克到数百豪克都有，有的甚至与主药量相同。在此未考虑到辅料的安全性，并违背了辅料的选用原则。
四、注射剂处方评价中应关注的一些问题
通过对一些抗生素注射液的审评，综合分析一些产品的处方，认为在注射剂处方的评价中应注意如下几个问题：
1、选用的助溶剂和抗氧剂是否适宜
在相同品种的注射液中使用的辅料品种有多有少，各不相同，这虽然有产品制备工艺、环境、设备上的不同造成，但所用的品种类别上应大致相似。因此应尽量减少使用的辅料品种，选用最适宜的品种达到所需的要求。
2、对某些品种添加助溶剂和抗氧剂是否必要
一些较稳定、溶解性较好的品种有的厂家亦添加了助溶剂和抗氧剂，对此品种应从制备工艺、环境上加以改进，尽量避免添加辅料，可不添加的品种不添加。将影响产品安全性的因素降到最低。
3、添加量多少为宜
在审评中发现，注射液中使用的助溶剂和抗氧剂用量无一定范围，有的甚至超过了总重量的20%，对于如此大剂量地使用助溶剂和抗氧剂，其制剂的安全性令人担忧。因此助溶剂和抗氧剂的用量应尽量减少，根据不同的品种特性选用适宜的辅料，以尽量少的用量达到最好的效果。
以上为个人的一些不成熟的看法，并不完全代表CDE的审评要求，希望各位同仁提出宝贵意见。