加拿大卫生部治疗产品局（TPD）对生物等效性研究几种特殊情况的考虑

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2006-03-11

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审评四部审评七室高晨燕

对于药物的生物利用度和生物等效性研究，加拿大TPD在1992年即出台了相关的指导原则，主要是针对简单剂型的口服制剂。1996年又出台了关于缓释制剂的指导原则。在这些相关的指导原则中，对生物利用度研究以及利用生物利用度研究的方法来评价生物等效性的有关技术问题进行了相应的阐述。其主要评价要点除Cmax的评价与我国不同（以80～125％为标准，这与美国FDA、欧盟、ICH相同）外，其他基本评价店与我国的指导原则相似。
对于一些特殊情况，在TPD的指导原则中，则规定得相对比较模糊。目前，TPD逐步推出了对于一些特殊情况下生物等效性评价的一些基本考虑。笔者介绍如下：
一．复方制剂的生物等效性研究：
在TPD的指导原则中，将复方制剂定义为含有两个或以上活性成分的药物制剂。同时，将复方制剂区分为两种情况：其一为各活性成分发挥独立的作用；其二为活性成分之间有协同作用。但无论那种情况，通常都需要提供各活性成分的药代动力学参数并进行分析，而且每个活性成分与单一成分相比均需要达到生物等效性的标准。在第二种情况下，还需要额外提供复方中各药物血药浓度的比例以及AUC的比例。
二．长半衰期的药物：
长半衰期药物是指终末消除半衰期超过24小时的药物。通常情况下，这类药物的生物等效性评价标准应该是比较两药0～72小时的生物利用度（AUC0-72）。但进行生物等效性评价时，一般也没有必要取样超过72小时，无论半衰期的长短。这主要是因为尽管药物的半衰期不同，但其吸收一般都是在24小时内。
三．快速吸收、快速起效药物：
对于一些快速起效（或需要快速起效），或者药物的效果和毒性与吸收速率相关时，在评价生物等效性时，Cmax仍然采用80～125％的标准，对AUC的评价则采用0～Tmax的曲线下面积，即试验药的AUC0-Tmax应为参比制剂的80～125％。
四．关于代谢产物：
由于生物等效性研究的目的是以体内研究的方式来评价含有相同化合物的不同制剂在体内的吸收，因此，TPD认为，判断药物的生物等效性必须基于原型药的数据。
对于TPD，评价生物等效性，一般情况下不允许放弃对原型药的测定，除非原型药不能被可靠的测量，例如，原型药由于快速的生物代谢而无法测量；或者现有的方法学的限制而不能测量。在这些情况下，使用代谢物的数据可以被接受。这些代谢产物应该是第一步代谢并且是最大的一个代谢产物。应该提供放弃测定原型药并使用代谢物数据的适当的科学的理由。使用代谢产物代替原型药的选择应事先明确，并在研究方案的试验目的中进行明确。
对于前体药物，虽然具有药理活性的是代谢产物，但假如前体药物从制剂中释放并被完整吸收，同时其在体循环中的测定方法是可靠的，那么则应该以原型药来评价生物等效性。
一般很少考虑同时测定原型药和代谢物的水平用于评价生物等效性，而是仅仅使用原型药的浓度数据。使用代谢物的尿药浓度来评价生物等效性是不会被接受的。

以上只是对加拿大治疗产品局对于一些特殊情况下生物等效性评价的简单介绍，希望能够对我国的生物等效性研究和评价提供参考。