预防性疫苗临床试验评价的一般考虑（三）－－安全性评价

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2006-11-27

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审评五部杨焕杨志敏

预防性疫苗的临床试验的评价与治疗性药物临床试验的总体要求基本一致，必须首先遵循《药品临床试验管理规范》（GCP）的原则，但同时还要关注其特殊性。疫苗的适用人群通常是健康个体，其中多数疫苗用于儿童，因此，在其评价和研究过程中，更要关注安全性和伦理学方面内容。另一方面，疫苗是通过免疫接种机体而产生的保护作用，还需要考虑其免疫功能以及其长期安全性问题。
在伦理学方面与治疗用药物相比，应更注意考虑对受试者权益的维护问题，包括受试者是否会被感染，感染的后果是否严重，能否得到有效的治疗，以及采用安慰剂的合理性等。疫苗的临床试验受试者不应处在严重疾病和伤害的危险中，应采取适当的措施确保受试者从科学创新中受益，同时不应与现行国家计划免疫产生冲突。
一、一般要求
安全性评价的目的是了解新疫苗一般的和严重的不良反应，以及发生的不良反应是否可以接受。安全性监测应从入选时开始。安全性评价的对象应包括所有至少接种过一个剂量疫苗的受试者。
在Ⅰ期临床试验中，应遵循先低剂量，后中、高剂量的原则，如该疫苗的免疫接种对象为儿童或婴幼儿时，须按照先成人后儿童，最后婴幼儿的顺序分步进行。在此期研究中应观察不同接种剂量的接种反应，只有在一个剂量组或人群中未发生严重不良反应时，方可进行下一剂量组或人群的耐受性研究，根据Ⅰ期临床试验结果确定该疫苗的安全性范围，为Ⅱ期临床试验的免疫接种剂量和程序提供依据。
对疫苗的安全性可通过Ⅰ期、Ⅱ期临床试验进行初步的评价，在取得可以接受的安全性信息的情况下，对可能经常发生的不良反应一般还应进行全面的研究，了解试验疫苗的特性，这些信息需通过临床流行病学、生物统计、实验室检查等方法在大规模的Ⅲ期临床试验中获得。在此研究中还必须进一步考察常见不良反应的发生率及发现罕见的不良反应。对一些特殊的疫苗（如核酸疫苗），还需进行更长期的观察和监测。
严重的、罕见的不良反应需要靠大样本量研究才能发现，有时可能需要通过上市后进行进一步评价。但在上市前的临床试验中，需要尽可能的增大样本量，以发现少见或罕见的严重不良反应。而作为主要适用人群为健康个体并包括婴幼儿的疫苗而言，对其安全性的要求较其他药品更为严格，考虑更为慎重。如在必要的情况下，可进行以安全性作为临床评价终点的临床研究，样本量则需符合统计学要求。
二、评价时间与方式
新疫苗在临床试验的整个过程中必须自始至终对受试者进行局部和全身不良事件的全面监测。
对于有较多国内外可参考的信息，并对其安全性已有一定认识的疫苗，一般其安全性评价的时间通常为接种后0.5、6、24、48、72小时，以及之后的第7、14、30天。
对于较少或基本没有可参考的信息，并对其安全性认识不足的新疫苗，一般其安全性评价的时间通常是较上述疫苗的观察时间点更密集，观察时间更长（如半年以上）。
评价的方式一般采用对接种后72小时内的现场评价，之后可采用电话、问卷等多种形式。不良事件的记录人员应进行事前培训，对多个研究中心（点）的试验，必须注意保证评价尺度的一致性。
在试验过程中，通常采用记录和报告不良事件来反映疫苗安全性。不良事件是指临床试验中产生的非预期的医疗事件，它与疫苗接种不一定有因果关系。对不良事件进行动态监测和及时报告至关重要。在方案中，应对不良事件的报告人（试验者、受试者、父母/监护人）、报告方式（调查表、日记卡等）、随访持续时间、报告间隔时间进行说明。虽然有时难以判断引起不良事件的真正原因，但需认真考虑每个病例和疫苗接种相关的生物学联系或/和因果关系的可能性，以确定不良反应。
三、观察指标
安全性评价在于全面、客观和可靠性。评价应根据疫苗的特点，应可能选用合理全面的客观指标（如体温、皮肤的红肿和硬结、心电图、ALT等）进行观察。观察指标一般分为局部不良反应和全身性不良反应（包括变态反应性不良反应）。
局部不良反应的观察指标有红肿、硬结、疼痛、烧灼感、搔痒等，对红肿、疼痛和硬结可定量分级或按强度划分为强、中、弱。
对于全新的疫苗，全身性不良反应的观察指标建议按人体器官系统划分，在临床方案中事先制定不良反应分级表和强度分级评估原则，其中可能涉及神经系统、血液系统、呼吸系统、心血管系统和消化系统等，均应进行定量分级或按强度分级，具体可参考《预防性疫苗临床试验的不良反应分级标准指导原则》。
疫苗接种可能引起变态反应性不良反应，如自身免疫反应和自身免疫病,应注意设计相关的指标,例如实验室检测的自身抗体指标；还有发生自身免疫病的相关临床症状观察指标，如皮疹、出血、紫癜、关节痛、血尿及局部炎症、坏死，还有疫苗引起的超敏反应等。在试验中也需设立出现自身免疫病的观察终点，一般来说,一旦出现自身免疫病的迹象应立即停止疫苗接种。
总之，临床试验中需根据不同疫苗的特点选择合理的安全性观察指标，建议参照临床前安全性研究结果，将可能需要的所有观察指标项目全部列出。最好都具有量化标准，易于确定和区别一般和严重的不良反应。
某些疫苗的临床试验方案有特定的不良反应分级标准，可以作为特定标准使用。
四、风险-效益的权衡
对于研发的全新疫苗，应根据临床试验过程中出现的所有不良反应与临床保护的疫苗效力之间进行风险与利益的权衡，结合该疫苗针对疾病的现有预防方法、预防效果以及同类疫苗的安全性情况综合考虑。如果可能，应与阳性对照数据进行分析比较。

参考文献：
1、Committee for Proprietary Medicinal Products:Note for guidance on clinical evaluation of new vaccines.London:EMEA,1998.
2、Note for guidance on ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data.London:EMEA/CPMP,1998.
3、International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects.Geneva:CIOMS,1993.
4、Note for guidance on clinical investigations on medicinal products in children.London:EMEA/CPMP,1997.
5、Note for guidance on statistical principles for clinical trials.London:EMEA/CPMP,1997.
6、Immunbiology.
7、医学免疫学

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