阴道制剂开发中常见问题的分析

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2006-03-28

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审评五部钱思源

阴道是女性内生殖器的一部分，有其独特的解剖结构和生理特点。阴道和宫颈疾病是常见病，有其独特的发病机理和治疗方法。阴道制剂应符合阴道用药的特点和阴道宫颈疾病的特点。鉴于目前此类药物盲目开发的情况比较多见，以下结合新药审评实际情况，将阴道制剂开发中出现的常见的几种不合理的情况分述如下：
一、开发广谱抗生素阴道制剂用于治疗各种阴道炎
1、不合理的原因：未根据阴道炎病原菌针对性用药，可能会进一步导致阴道菌群失调。
2、问题分析：正常情况下，阴道内有需氧菌和厌氧菌寄居，形成一种平衡的生态环境。阴道环境影响着菌群，菌群也影响阴道环境。正常阴道中乳酸杆菌占优势，在维持阴道正常菌群中起着关键作用[1]。阴道炎主要分为细菌性阴道病、滴虫性阴道炎和念珠菌性阴道炎，发病机理均为阴道菌群失调。其中，滴虫性阴道炎和念珠菌性阴道炎主要是滴虫和念珠菌大量繁殖。选择抗生素对念珠菌性阴道炎不但无效，反而可能有助于念珠菌的生长。抗生素中对滴虫有效的为硝基咪唑类，如甲硝唑、替硝唑和奥硝唑等。很多抗生素虽然抗菌谱较广，但无抗滴虫作用。细菌性阴道病时，乳酸杆菌减少而其它病菌繁殖，主要有加德纳尔菌、动弯杆菌及其它厌氧菌。因此，选择的抗生素应以对抗厌氧菌为主，并不能影响乳酸杆菌的生长。
3、抗生素选择的策略：在阴道局部感染时，抗生素的选择应有针对性，有的放矢，不主张选择新开发的、疗效好的全身用抗生素，以免产生耐药性。应选择不是临床上主要使用的全身用抗生素，或者粘膜不易吸收，局部疗效确切，毒性低的抗生素。
二、开发不合理抗生素复方阴道制剂用于治疗各种阴道炎
这类问题主要是某些复方组成不合理，如将抗生素、抗滴虫、抗真菌三种药物组成的复方制剂，如甲硝唑、酮康唑和环丙沙星复方制剂，或两种药物组成的复方制剂，如克林霉素和甲硝唑复方制剂。
1、不合理的原因：一是可能会进一步导致阴道菌群失调；二是与单方制剂相比，未能体现复方的优势。
2、问题分析：
阴道炎的发病机理是菌群失调，治疗的关键是恢复阴道正常微生态环境，而不是简单地将厌氧菌、需氧菌和真菌全部杀死，这样反而会进一步破坏微生态环境。临床上，滴虫和细菌混合感染较为常见，滴虫和真菌混合感染也较常见。真菌和细菌混合感染不多，而滴虫、细菌和真菌三者混合感染更是极为少见。
虽然滴虫和细菌混合感染较为常见，但硝唑咪唑类抗生素如甲硝唑可以同时对抗滴虫和细菌，单药的疗效很好。如果在此单方基础上加上其他药物组成复方，新复方必须在疗效上优于单方制剂，或者在安全性方面降低单方制剂的不良反应，或者在依从性等其他方面具有优势，否则新复方无意义。
3、开发复方制剂的策略：应针对临床上常见的混合感染来组方，避免组方的随意性，尤其不宜开发抗生素、抗滴虫和抗真菌三种组分的复方制剂。另外还应遵循复方制剂的一般原则，如药效应有协同作用，或毒性应相拮抗等。
三、开发抗生素阴道制剂用于宫颈糜烂
1、不合理的原因：不符合宫颈糜烂的治疗原则。
2、问题分析：宫颈糜烂是慢性宫颈炎最常见的一种病变。慢性宫颈炎称其为“……炎”，其实并不准确。因为该病并不是真正意义上的“炎症”。虽然宫颈糜烂与葡萄球菌、链球菌以及大肠杆菌等有一定的关系，但是更多学者认为宫颈糜烂与长期慢性刺激有关，近年来病毒感染和宫颈糜烂的关系也日益收到关注。在病理上，宫颈糜烂与一般意义上的“糜烂”不同，因此又称假性糜烂。正常情况下，宫颈表面由鳞状上皮覆盖，宫颈糜烂则是正常的鳞状上皮脱落，由柱状上皮代替。常用的治疗方法为：1、药物治疗：常用药物包括聚甲酚磺醛等。聚甲酚磺醛的作用机理是选择性地作用于坏死组织和柱状上皮并使之变性，同时通过使血浆蛋白凝固和显著的刺激血管收缩而起止血作用。2、物理治疗：如电熨、冷冻、微波和激光等，目的是将糜烂面单层柱状上皮破坏，使其坏死脱落后由新生的复层鳞状上皮覆盖。由此可见，宫颈糜烂的治疗原则是使病变部位的柱状上皮坏死和脱落，使新生的鳞状上皮覆盖，恢复宫颈上皮正常状态，而不是杀灭细菌等病原菌。
3、抗宫颈糜烂药物开发策略：尽管宫颈糜烂与细菌感染有一定的相关性，但国内外宫颈糜烂治疗方案中均未见局部使用抗生素的方法。教科书和大量文献资料中也未能说明其原因。笔者认为，宫颈糜烂不主张使用抗生素的原因可能有两方面，一方面是细菌隐藏于宫颈粘膜内，阴道局部用药时，药物难以到达病变部位；另一方面的是抗生素可能破坏阴道正常菌群。因此在开发此类药物时应遵循目前国内外公认的宫颈糜烂的治疗原则，不宜开发抗生素制剂。
四、不合理新剂型的开发
1、不合理的原因：某些剂型未能结合阴道解剖结构特点，难以保证药效，或者由于使用不方便而降低依从性。
2、问题分析：以喷雾剂和抗生素洗液举例。
喷雾剂是呼吸疾病常用的剂型，起效迅速，使用方便。但如果将其开发为阴道喷雾剂用于治疗宫颈糜烂和阴道炎则不妥。由于盆底肌的作用，阴道口是闭合的，并且阴道前后壁紧贴，即阴道并非是一个空腔。因此，治疗阴道炎时，喷出的药物难以均匀分布到阴道前后左右四壁，难以发挥药效。在治疗宫颈疾病如宫颈糜烂时，则只能在医院使用。医生将窥镜置入患者阴道，暴露宫颈，将药物喷于病变部位。患者无法自行用药。因此依从性较差。
抗生素洗液。洗液在阴道内停留时间短，仅能起到清洁或暂时改变阴道酸碱度的作用。抗生素洗液难以保证药物在阴道局部保持一定的浓度，不但无法达到预期的疗效，反而可能导致耐药。
3、阴道新剂型开发的策略：阴道常用剂型有栓剂、泡腾片、阴道片、霜剂和凝胶等。新剂型的开发应与阴道解剖结构、阴道宫颈用药特点相结合，重点考虑药物能否在阴道宫颈均匀分布，在阴道内存留的有效时间和可能达到的有效浓度。抗生素洗液不宜开发。
五、不合理微生态制剂的开发
1、不合理的原因：益生菌的选择不合理。
2、问题分析：由于耐药菌群越来越多，抗生素的选择压力增大，微生态制剂成为了开发的热点。目前开发的微生态制剂大多数用于消化系统疾病，常见的益生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌和地衣芽孢杆菌等。但将这些益生菌引入阴道时必须结合阴道菌群状况。正常育龄期妇女阴道内分离到的细菌中，优势菌为乳酸杆菌，此外还包括表皮葡萄球菌、大肠杆菌、棒状杆菌、B族链球菌、粪链球菌、支原体、消化球菌、白色念珠菌和类杆菌等[2]。到目前为止尚未分离到地衣芽孢杆菌。国外个别实验室曾分离到双歧杆菌，但尚未被权威机构认可。细菌性阴道病的发病机理为阴道乳酸杆菌数目减少或缺失，其他阴道微生物数量增加，乳酸杆菌的优势地位被大量的加德那菌或混合性厌氧菌群代替。厌氧菌大量增加。老年性阴道炎也是由于乳酸杆菌减少引起。因此补充乳酸杆菌是有理论依据的。而补充地衣芽孢杆菌和双歧杆菌等依据尚不充分。首先，这些益生菌在阴道中可能并不存在。外源性补充之后能否在阴道内生存尚不明确。另外，它们在调节阴道菌群平衡中的作用尚不明确。
3、微生态制剂开发的策略：在所有益生菌中，只有乳酸杆菌在阴道内的作用和地位明确。目前国内外缺乏大规模阴道菌群流行病学调查，因此除了乳酸杆菌之外，其他益生菌暂不宜开发。
六、用法和用量的不合理设定
很多口服药和静脉药物的给药方式为1天2～3次，但阴道用药分为1天数次是不合理的。原因是不符合阴道的解剖特点。直立位时，药物很快会滑出体外。因此，白天用药显然不可行。因此阴道用药应设计为睡前使用。
阴道用药1次置入数片也是不合理的。一般来说，阴道用药的习惯是1次1片，2片显然增加用药的麻烦。
以上几方面的问题都是新药申报中的常见问题。如果申办人在开发阴道制剂时对阴道用药和阴道宫颈疾病的特点以及目前治疗状况进行全面调研，则可以减少或避免不合理情况的出现。
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