浅析吸入型喷雾剂的处方组成和处方研究

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2006-11-08

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审评三部魏农农

摘要：吸入型喷雾剂作为治疗哮喘以及肺部疾病的常用剂型，在呼吸系统药物的研发中占有比较重要的地位。由于喷雾剂在组成以及在处方设计和研究中不同于一般的制剂，本品简述了吸入型喷雾剂的组成以及在处方研究应该关注的一些问题。
关键词：喷雾剂，处方组成，处方研究

一、喷雾剂的概念
喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置，使用时借助手动泵的压力将内容物呈雾状释出，用于肺部吸入的制剂。
二、喷雾剂的组成
喷雾剂一般由药物、容器、定量阀门系统和喷射装置组成。定量阀门系统对气雾剂的质量、疗效具有重要作用。定量阀门系统直接与给药剂量的准确性、产品质量的稳定性等密切相关。在喷雾剂的研发过程中均有重要的地位。
三、喷雾剂的处方组成
喷雾剂的处方组成与气雾剂比较，除没有抛射剂外，处方中的其它组成基本一致。喷雾剂一般由溶剂、助溶剂、表面活性剂组成，有时根据药物的理化性质的不同，加入抗氧剂或抑菌剂。喷雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。
四、喷雾剂的处方研究
气雾剂处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化等研究工作。处方研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关。处方研究是制剂质量研究的基础。在气雾剂的处方研究中主要考虑以下问题
1、原料药的理化性质
无论是溶液性喷雾剂还是混悬型喷雾剂，主药的理化性质对制剂质量及制剂生产造成影响。在气雾剂的处方研究中首先应对原料药的理化性质有清晰的了解和认识。影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末的表面特征、粉末形状、多晶型、晶型、无定型态、光学异构体、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态、比旋度以及原料药在制剂生产过程中可能受生产环境的影响等因素。对于混悬型喷雾剂，可能因为药物在粉碎或储存条件下发生的转晶而影响疗效。此外，主药的质量标准如残留溶剂、杂质限度、纯度以及微生物限度等也应予以充分的考察。关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂的检查详见有关指导原则。
2、辅料的种类和用量
喷雾剂中的其它辅料包括助溶剂、表面活性剂以及润滑剂。在处方研究时，应对这些辅料在吸入给药途径下辅料的安全性有充分的认识。
除考虑辅料的质量标准外，辅料的种类和用量也影响药品的质量。如处方中加入过量的Tween80或Span85可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致药物的给药剂量的不准确，影响药物的疗效。
3、药物的微粉化
对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）、喷雾干燥法以及重结晶法。对于具有多晶型的药物，在使用研磨法进行微粉化处理时，药物晶型的变化值得关注。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理时，需要注意药物在溶剂中晶型和溶剂化物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。此外，微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性也应该有必要的认识。
4、药物或雾滴的粒度
从支气管、细支气管以及肺部的解剖和生理结构分析，为使药物有效的分布或沉积在上述治疗部位，要求药物或含药雾滴的粒度在5um左右。过大（大于10um）或过小（小于1um）的粒度均不能使药物沉积在治疗部位，而降低疗效。所以吸入制剂对于药物或含药雾滴的粒度一般要求在5um左右。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，不但要求将药物粉碎在5um左右，控制微粉化药物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布数据，而且还应该重点考察样品中药物喷出后的粒度分布（有效部位沉积率），应该使药物喷出后的药物粒度分布在5um附近。粉末粒度的测定可以采用激光粒度散射仪、显微镜法等方法。药物喷出后的粒度分布可以参考中国药典2005版的方法或国外药典收载的方法测定。
通过对上述各影响因素和条件的考察，结合喷雾剂基本性能评价，选择两个以上的基本考察项目，对考察合格的处方的样品进行必要的影响因素试验。根据对关键项目的考察结果，筛选出相对满意的处方。得到的处方尚需要通过加速试验和长期留样试验研究对处方进行全面的评价。由于气雾剂的临床治疗效果不仅仅与制剂本身有关，其疗效与不同年龄、不同性别以及不同的病理条件密切相关，所以，喷雾剂的处方也可以根据临床试验结果做出适当的调整。通过体外的质量控制以及临床疗效确定最佳的处方组成。
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