浅析糖尿病中药临床试验设计中的几个误区

糖尿病

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2006-11-13

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审评二部唐健元

糖尿病属中医“消渴证”范畴，而中药用于“消渴”病的治疗由来已久，在数千年的临床实践中，中药对于防治糖尿病起到一定积极的意义。但基于现代新药研发理念，若将某一处方固化，采用相同工艺和剂型进行工业化生产，并用于相同适应症的人群，此时，我们又应该如何进行科学设计和客观评价来真实地反映药物的疗效？本文就近年来糖尿病中药新药临床试验设计中所存在的一些共性问题进行讨论，以供大家参考。
1.误区一：加载试验设计不当
目前，多数糖尿病中药新药在临床设计时采用的是加载试验，即在一定基础治疗基础上，再考察受试药的疗效，该设计思路本身没有问题，但问题在于我们设计的方法错误。研究者采用基础治疗原本是想对那些曾接受过降糖治疗的患者，在原有治疗效果并不理想，但血糖水平控制相对稳定，且又符合纳入标准的情况下对受试药进行考察。但很多试验仅考虑受试者血糖水平符合纳入标准且先前的治疗药物和用法用量固定在2周以上即可纳入，而不论受试者先前接受的是何种药物治疗，故仔细追溯受试者的用药史就可发现所纳入的患者基础治疗存在很大的差异，如有的采用中药治疗，有的又采用不同化药进行治疗，有的甚至是中西医结合治疗，我们可以发现尽管受试者血糖水平符合方案中的纳入标准，但如果受试者之前接受的是不同治疗，而试验期间继续沿用原治疗为基础治疗，并在此基础对受试药进行考察，实际上此时数据已不再具有可评价的基础。原因在于加载试验实际上存在对一个不同药物间相互作用的评价，如果我们纳入的受试者存在有不同基础治疗，那么整个试验下来，就成为同一个受试药与不同降糖药物间的相互作用考察，如此以来进行分层分析，各个治疗方案的样本量又不符合统计学要求，故难以反映受试药在何种治疗方案下能给患者带来的获益最大而风险最小。
由于合并用药得到的疗效是多种干预措施的结果，必然给受试药的疗效确认带来困难，因此只有必要时才予以考虑。在这种试验中必须科学地进行设计，才能如实评价中药新药的治疗效应大小。
因此，加载试验在设计时应注意受试者基础治疗的一致性，这样才具有相同的新药评价基础，研究者可以采用不同的加载试验，但应在探索阶段分别进行研究，明确最佳的用药方案。基础治疗最好能做到用药种类和用法用量的一致性，并应保证受试者在上述基础治疗一段时间后，血糖和糖化血红蛋白处于一个不理想但比较稳定的状态。正如ENEA于2002年11月公布实施的指导原则（CPMP/EWP/1080/00）“Note for guidance on clinical investigation of medical products in the treatment of diabetes mellitus”中所说：“加载试验（或联合研究）（add-on/combination studies）主要目的在于探讨那些尽管按既定治疗但仍不能进行很好控制的患者采用受试药附加治疗的有效性”。
2.误区二：疗程设置不当
眼下大部分用于糖尿病的中药新药在考虑疗程时，均按2周洗脱期或导入期和4～8周的疗程进行设计。若只从血糖水平来看，似乎疗程已经足够，但空腹血糖或餐后2小时血糖易受多种因素影响、波动较大，且该指标只反映检测当时的血糖水平，难以反映患者治疗期间的平均血糖水平，所以若仅将血糖检测作为主要疗效考察指标显然缺乏足够的说服力，通常应结合糖化血红蛋白和糖化血清蛋白加以论证，此时，若继续沿用2周洗脱期和4～8周的疗程就不能真实反映患者在接受新的治疗后其体内HbA1c和GSP水平，因为糖化血红蛋白（HbA1c）的测定可反映取血前4～12周血糖控制的总体水平，而糖化血清蛋白（GSP）则主要反映DM患者前2～3周的FPG平均水平，故疗程的考虑应围绕研究目的和拟考察的主要实验室检测指标的生物学特性来进行合理设置。
3.误区三：疗效观察指标和疗效评价标准不妥
以上第2点已初步涉及到对疗效指标的考虑，本人曾在“糖化血红蛋白和糖化血清蛋白在糖尿病中药新药临床研究设计中的作用”一文中就HbA1c、GSP和血糖检测指标进行过系统论述，分别就HbA1c和GSP的生物学特性和临床意义进行了相关讨论，其结论为“虽然FPG和2hPG一般作为病例筛查和诊断的意义较大，但对于新药的疗效评价而言，HbA1c和GSP则较测定即时血糖水平更为合适”，因为有研究表明HbA1c每下降1％，微血管并发症（眼、肾、神经病变）的发生率降低37％，急性心肌梗死、卒中和充血性心力衰竭发生率下降6～12％。故作为以开发降血糖为治疗目的的中药新药时，其评价标准不宜像已往那样采用既有中医证候评价，又有实验室检测指标的疾病综合疗效判定标准进行评价。另对于客观检测指标的疗效判定标准也不宜按未经严谨的科研设计验证的“人为标准”来制定，如血糖疗效按疗后较疗前下降40％、20％或无下降分别判定为“显效”、“有效”和“无效”；而糖化血红蛋白的疗效按疗后较疗前下降30％、10％或无下降分别判定为“显效”、“有效”和“无效”，客观指标的疗效判定标准最好应参照国际或国内的糖尿病治疗目标和防控标准予以拟定。一个拟用于糖尿病治疗的中药新药经过严格的试验设计，其有效性结论必须源于确凿的临床获益。正如前述，HbA1c每下降一个1％就会相应减少糖尿病相关事件的发生，那么能反映患者一定时期总体平均血糖水平的糖化血红蛋白和糖化血清蛋白与反映即时血糖水平且波动范围较大的空腹血糖和餐后2小时血糖相比勿庸置疑更为可靠，且新药若对这一可靠指标有明显的改善，对糖尿病患者而言无疑是有明显受益。
4.总结与思考
中药用于糖尿病的治疗究竟优势体现在哪里，除了既往的临床实践和作为新药研发时的药效学实验来了解其作用特点外，在临床试验设计时还应分阶段、分目的地通过探索来缩小研究范围直至最后确证。通常情况下，若以治疗糖尿病为研究目的必然要以患者血糖得到有效控制为其评价基础，那么某个中药用于治疗糖尿病究竟是针对哪一类糖尿病患者合适，通过试验研究后能否认为只有糖化血红蛋白出现某种异常程度的患者才是适宜人群，能否明确其最佳有效剂量和最优给药方案等等，这些都需要通过临床试验来予以说明。另外，对于拟用于糖尿病并发症的中药新药在试验设计上的某些类似问题也可参照本文部分所述。
以上个人观点，谨供参考！

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