化学药物研究和评价药学问题（四）

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2006-04-29

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关于咨询问答栏目的说明

欢迎您点击进入“咨询问答”栏目：
我们要向您说明的是：本栏目推出的获得解答的问题，是我们在举办2005年度系列技术评价讲习班过程中以及我们CDE网站“信息反馈”栏目中收集的、注册申请人关注的一般性的共性问题，具有相当的普遍性，因此一般不包括个性化的特殊性问题。同时本栏目也尚不能涵盖所有的药品研究、开发和评价共性问题。
我们期望本栏目的设立对我国目前的药品研究、开发具有一定的指导作用，我们热诚欢迎大家踊跃提出问题和表达意见。

化学药物研究和评价药学问题（四）

1、预申报一个注射液规格为100ml：0.3g；已经上市的规格为100ml：0.6g，可否按照补充申请4，变更药品规格申报注册吗？
答：首先申报单位应明确，申报补充申请的前提是：申报单位已经获准该品种的一个规格上市，在此基础上进行增加规格的申请。同时还要考虑所补充增加的规格的合理性。

2、在注册申报临床时，原料药制备工艺为多步反应如：A→B1→B2→……→P，而在申报生产时，已有中间体B1（或B2、……Bn）销售，请问：
a．是否可以从中间体B1（或B2、……Bn）为起始原料生产P？
b．若可以，那么对申报生产的资料有何修改吗?
答：2005年颁布的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》中对起始原料的选择有一些原则性规定：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
如果市售中间体B1（或B2、……Bn）符合上述原则性要求，可以作为起始原料，应提供该中间体的供货证明、合成工艺、质量标准和检验报告等。
由于起始原料（或中间体）的质量可能对终产品的质量有影响，一般还应考虑进行如下验证性研究：（1）如果该中间体的合成工艺和质量标准均未发生改变，无需进行验证；（2）如果该中间体的合成工艺有变化，应验证中间体质量、终产品质量（重点是对比杂质情况）是否和原工艺一致，并根据工艺变化情况酌情对中间体、终产品的质量标准进行修订（例如该中间体的合成中使用了原工艺未使用的有机溶剂，应考虑进行残留量检查）。
详细的技术要求请参见《化学药补充申请技术指导原则》“变更原料药生产工艺”中的有关研究内容。

3、原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以反应时间来控制，也用到TLC、HPLC等在控制，一次听SOP讲座时，说如果用了TLC或HPLC等监控的话，就不用以时间来限制，而实际过程中，两样都在同时运用，请问用哪种方式来表述申报资料。
答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。一般在研究中，常常采用TLC、HPLC等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用TLC、HPLC等方法来监控，可以减少一些工作量。因此，如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用TLC、HPLC或者TLC、HPLC与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。

4、从上市制剂中提取得到的原料药作为对照品，是否须经中检所标化？
答：在药学研究资料中涉及对照品概念的主要有两部分，其一是结构确证研究用的对照品，其二是质量研究与质量标准中的对照品（即通常所讲的“标准品”）。由于结构确证研究是定性分析，因此对其对照品一般不需要进行标化，只要检查其纯度符合结构确证研究的要求即可。而质量标准中定量测定（例如含量测定、溶出度检查等）所需的对照品，应按照《药品注册管理办法》（试行）的有关规定进行标化。

5、原批准药品无监测期，是否在其试行标准转正以后才能仿制。我们理解是只要在批准生产两年后，即使该试行标准未到期转正，我们也可按已有国家标准申请生产。是否恰当？如我们按自己拟定的质量标准申报是否可行？
答：《药品注册管理办法》（试行）中明确规定，申报已有国家标准药物所依据的国家标准应为正式标准，不能依据试行标准进行已有国家标准药物申报。其中不能依据试行标准的技术方面的考虑是：试行标准尚存在不全面、不完善的情况，在批准试行标准时，该标准是根据药品注册申请人对临床前和临床期间的数批样品的质量研究结果而确定的，其数据积累不充分，试行标准的项目、方法和限度是否可行尚不能得到最终确证；即使在标准试行期间，也可能由于工艺的微调、生产规模的变化等使得质量标准需要进一步进行调整。在质量标准转正过程中，负责单位也要结合多家试行标准进行综合的分析、试验和评价，以综合得到一份比较全面完善，对于某一具体品种有良好控制的质量标准。因此，只有在试行标准转正之后，才能说该产品具备了按注册分类6药物申报的前提，注册申请人才可以根据正式标准进行系统的质量研究。
当然，一旦某一具体药物可按已有国家标准药物申报，各注册申请人可参考该药物的正式标准结合自身研究情况，提出不低于正式标准的自拟质量标准进行申报。