化学药物研究和评价药学问题（七）

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2007-01-23

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1、辅料与主药相容性研究中，具体试验方法是什么？如主辅料比例为多少？稳定性影响因素试验的具体要求？这部分试验的过程及数据必须列入工艺申报资料中吗？
答：主药与辅料相容性研究是处方前研究工作中的一项重要内容。相容性研究的具体试验方法应根据制剂品种的具体情况确定。例如对于口服固体制剂，可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料＝1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料＝20：1的比例混合，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
稳定性影响因素试验的具体要求在稳定性研究技术指导原则中有详细介绍。主药与辅料相容性研究是药物制剂处方工艺研究工作的重要内容，其试验的过程及数据是处方工艺研究资料的重要组成部分。
2、改变处方中某种辅料，是否需做临床？
答：改变处方中辅料，应明确改变的原因并提供相关研究结果（处方工艺研究、质量研究及稳定性研究等），若辅料的改变可能影响到药品的安全有效性，必要时需做临床研究。
4、对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，是否需做临床？既改变辅料用量，又改变辅料种类，是否需做临床？
答：改变制剂中辅料需按补充申请申报。对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，需视辅料用量的具体改变情况及相关研究结果，确定是否需做临床研究。缓释制剂既改变辅料用量，又改变辅料种类，会对缓释特性等制剂性能有较大影响，单用体外研究方法不能完全反映制剂的体内释药行为，一般需通过临床研究（与改变前制剂进行生物利用度比较研究）进行验证。
关于制剂改变辅料问题，在《化学药品补充申请技术指导原则》（送审）（见CDE网站）中有详细阐述，可参阅。
5、“易氧化的药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物”。对于易氧化药物的这种措施是否没有加抗氧剂更有效？
答：易氧化药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物,是为了避免水中溶解的氧对药物稳定性的影响。这种措施以及加入适当的抗氧剂，目的均为防止易氧化药物氧化降解，保证药物的稳定性。若采用加热驱除溶剂中溶解氧的措施可满足需要，则可不加入抗氧剂。否则，可结合使用适当的抗氧剂以保证药物的稳定性。
6、临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂是否可不考虑等渗剂？
答：临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂一般可不加入等渗剂，因为小容量注射剂体积小，加入大容量输液（葡萄糖注射液或生理盐水）后对后者渗透压影响小，不会因渗透压问题影响用药的安全性。

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