浅谈透皮吸收促进剂的合理使用

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2006-05-30

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审评三部张星一吕东

[摘要] 透皮吸收促进剂是一种有特色的的辅料。在近期的审评中在近来发现其使用有不规范的现象。主要是在部分普通的局部用药局部起效的皮肤外用制剂的处方中也使用了透皮吸收促进剂，且没有提供合理的处方筛选并说明其临床应用的安全性。因此对目前使用较多的几类透皮吸收促进剂的特点和使用方法进行简介，结合外用制剂的设计原理和临床需求，对其适用性的加以分析。
[关键词] 透皮吸收促进剂局部用药局部起效外用制剂透皮吸收

透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环。主要应用于透皮吸收给药制剂制剂（TDDS），达到局部用药全身起效的作用，发挥全身系统治疗作用。主要包括有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、萜烯类等。
近年来，国内外对新剂型和新给药系统的研究越来越深入，透皮给药制剂因其临床顺应性好而受到广泛关注，相关研究较多，透皮吸收促进剂的应用也相应地越来越受重视。
但在近期的技术审评中我们在近来发现，透皮吸收促进剂的应用似有泛滥之势，在部分普通的局部用药局部起效的皮肤外用制剂的处方设计中也屡屡使用了透皮吸收促进剂，且没有通过合理的处方筛选说明其应用的必要性以及通过在体或离体试验验证其应用的安全性。由于目前对药物的透皮吸收仍难以有效防范或控制，因此为了更好地引导研发，我们在查阅的部分文献的基础上，从立题依据安全性和有效性的角度，结合透皮吸收促进剂的使用意义及对临床治疗学的贡献等，对审评中常遇到的情况加以探讨，从综合评价的角度作以探讨和商榷，力求使其得到合理的应用。
目前国内常用的透皮吸收促进剂如下：
1、月桂氮卓酮：是国内应用最广泛的透皮吸收促进剂之一。它在较低的浓度（1%-3%）下，即能达到很好的促进透皮效果。在国内外的基础研究也比较多，包括促透机制、时滞效应、浓度-透过量的关系、药物代谢动力学等，均有大量的文献报道。总体来说是一种高效、低毒、较为成熟的透皮吸收促进剂。
月桂氮卓酮的促透作用与使用浓度呈非线性关系，根据药物的不同，用量大于最佳浓度时，其促透作用反而下降。故在使用时一定要对其用量作详细的筛选，以最好地发挥其作用。此外还要关注辅料对月桂氮卓酮促透作用的影响。如丙二醇和乙醇能大大提高其促透作用，而PEG、液体石蜡和凡士林等因与月桂氮卓酮有较强的亲和力，会降低它向角质层的分配，从而影响它的促透作用。
目前，月桂氮卓酮已经连续收载于中国药典2000版和2005版，显示它已经被广泛接受并认可。作为目前唯一的中国药典收载的专用的透皮吸收促进剂，在国内透皮吸收制剂的研发中，它往往被作为首选的促透剂。
在目前的审评中，在普通外用制剂处方中使用月桂氮卓酮的情况较为多见。虽然研发者希望藉此增加对皮肤的渗透性、增强疗效的设计初衷可以理解，但作为局部用药局部起效药物，其主药成分透皮吸收进入大循环后可能会引起安全性方面的担忧；而目前大部分申报资料也基本未提供相应的资料说明在处方中使用氮酮的必要性和安全性。因此，我们一般要求对处方中使用透皮吸收促进剂的必要性进行慎重考虑，如无充分的必要则建议去除该辅料；如认为处方中确需加入，则建议提供该辅料的选择依据并通过处方筛选等对用量进行确认，同时需进行相关的长毒试验、透皮吸收的动物药代动力学比较研究等，以验证所研发产品具有良好的安全性。
2、二甲亚砜：国外曾于上世纪六十年代广泛应用，在近期的审评中也常遇到。它属于强非质子极性化合物，可与水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚等任意混溶，俗称“万能溶媒”。它可以取代角质层中水分，同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用，故可提高药物在局部的透过性。
二甲亚砜需要高浓度才能产生显著的促透作用，一些文献记载浓度高达60%。并且二甲亚砜可被皮肤吸收，对皮肤有较严重的刺激性，引起皮肤红斑和水肿。美国FDA出于安全性问题的考虑，于1965年-1980年对二甲亚砜的使用范围加以限制。
在目前的资料中，使用高浓度的二甲亚砜作为透皮吸收促进剂的情形并不多见。但有的申请人在处方中使用二甲亚砜作为难溶性主药的溶剂，有时超过了公认的无效浓度5%，在这种情况下，建议对二甲亚砜可能存在的促透作用进行研究，以全面评价处方的局部刺激安全性和主药进入体内引起的安全性担忧。
3、有机醇类、醋酸乙酯：低级醇类在外用制剂中作溶剂，可以增加药物的溶解度，又常能促进药物的经皮吸收。常用的有乙醇、丙二醇等，且其促透作用随碳链增长而增大。醋酸乙酯对某些药物的促透作用大于乙醇。醋酸乙酯和乙醇混合使用时，也可达到较强的促透效果。
如研究显示氢化可的松在乙醇、醋酸乙酯/乙醇（25：75）、醋酸乙酯中的透皮速率分别是水中的20倍、330倍和650倍。一般来讲，与氮酮相比，有机醇类需要较高的浓度才能发挥促透作用，且根据药物不同所需的量也不一致。如30%的丙二醇对肤轻松、70%的乙醇对雌二醇有最大的促透作用。
在目前外用制剂的申报资料中，常用丙二醇作保湿剂，乙醇作为药物溶剂。但需要注意的是，随着用量的增加，它们的作用可能不仅限于药物溶剂。因此如果使用的有机醇类的浓度较高，建议在研发初期，对有机醇促进药物透皮的作用进行相关的深入研究。
另外，醋酸乙酯和乙醇本身也会透过皮肤，可能会引发局部刺激性等问题。因此从临床治疗学角度考虑，建议在局部起效外用制剂的处方设计中尽量避免高浓度的有机醇类的使用。
4、萜烯类：如薄荷醇、桉树油、柠檬烯等，作为芳香油的一种成分，很多萜类都有一定的药理活性。同时文献显示，萜烯类对某些药物具有较好的透皮吸收促进作用。如1%的薄荷醇可使可的松透过无毛小鼠皮肤的渗透系数增加10倍，吲哚美辛增加140倍。桉树脑能促进苯佐卡因的经皮渗透。
值得关注的是，该类物质如薄荷醇也通常被视为复方制剂中的主要成份，如复方樟脑乳膏中薄荷醇用于皮肤产生清凉感以减轻不适及疼痛；进口制剂如日本的复方联苯苄唑乳膏中薄荷醇具有局部消炎和清凉作用。而在目前的申报中，由于薄荷醇具有促透作用和消炎清凉作用，很多研发者在未经筛选的情况下，将其直接用于研发的产品，没有考虑到其药效作用对药品主要适应症治疗的影响和主药促透而引发的安全性隐患。为此，请申请人慎重考虑处方中加入薄荷醇等的必要性；如必须使用，则建议控制在未发挥药理活性的限量之内，否则可能被视作复方中的主药成分之一而按类别较高的注册分类进行技术要求，同时还需对其主药透皮吸收进入体内而带来安全性隐患进行相应的研究。
此外，在进口药品和国外研发机构申报的外用制剂处方中，还经常会使用一些国内不常用的辅料，如肉豆蔻酸异丙脂收载于FDA《非活性组分指南》，在英国准许用于非注射用制剂，在国外化妆品和局部用制剂中应用较为广泛；LABRAFILM 1944 CS收载于欧洲药典EP 4。也都具有一定的透皮吸收促进作用。
对于这些具有透皮吸收促进作用的辅料，技术审评的原则和上面介绍的常用透皮吸收促进剂是一致的。在局部起效的外用制剂处方中还是建议慎重使用，如确需使用，则应提供充分的筛选数据和安全性数据及临床需求的说明。
需要特别关注的是，这些特殊的辅料中大部分还没有取得国内的药品注册证，如研发者拟在处方中使用，该注册申请需在辅料得到上市许可后制剂才能正式颁发文号并上市销售。因此请使用者注意关注这些辅料的进口注册进展，避免因为某个辅料的注册进度耽误了申请项目整体的进展。
小结：
通过以上的分析，希望引发注册申请人对透皮吸收促进剂合理使用的关注。在开展皮肤科外用制剂立项研发时，注意药学、药理毒理、临床三个专业的全面的综合分析，在充分的科学论证的基础上，慎重选用，以期研发出安全、有效、质量可控的药品。