中药外用制剂改剂型时应关注的几个问题

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2006-03-02

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审评一部韩玲

中药外用制剂是指不经口服、注射给药，直接用于皮肤、粘膜或腔道的中药制剂。在申报工艺无质的改变的中药外用制剂改剂型注册申请中，有几点问题应予以关注。
生产工艺无质的改变应包括两层含义，其一是“制剂所含药物成分应没有明显改变”，其二是“制剂所含成分的吸收利用不因制剂因素的改变而发生明显改变”。在申报工艺无质的改变的外用制剂改剂型品种时，一般应遵循以上原则。本文仅就制剂所含药物成分无明显改变的前提下、制剂因素的改变对药物吸收利用可能产生的影响的情况进行初步分析。
随着现代制剂技术的不断发展，以及中药外用制剂在临床发挥作用的增大，已有越来越多的中药外用制剂新剂型出现。由不断更新的《中国药典》中的外用制剂品种及制剂类型的增多即可反映出这种改变，如1995年版《中国药典》收载中药外用制剂29种，90年版收载31种，95年版收载39种，2000年版收载43种，2005年版增至51种。2005年版《中国药典》一部附录中所列的外用制剂的剂型也较多，包括贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、酊剂、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂（油脂性、水溶性、乳剂形）、露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂、鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂等。目前申报改剂型的中药外用制剂基本包括了上述剂型的互改，如洗液改软膏，橡胶膏/贴膏改软膏/巴布膏、搽剂改喷雾剂、酊剂改喷雾剂、油剂改喷雾剂、酒剂改喷雾剂、软膏改喷雾剂、油剂改软膏剂、乳膏改凝胶剂、橡胶膏改贴剂等。
上述剂型因制剂因素的需要，所含基质会发生相应的变化。下面就中药外用制剂改剂型的合理性及是否可减免临床研究等应关注的问题分析如下：
1．当基质的改变对药物的吸收利用无明显影响时，应关注处方药味情况，如处方中含有国务院列入毒剧药管理的28种中药材、其他大毒药材，以及处方中含有化学药、单一有效成分等时，虽然对药物的吸收利用影响可能不大，但仍存在安全性或有效性的担忧。
2．当基质有明显变化时，应关注其所改剂型对其有效性和安全性的影响。基质发生明显变化函盖多种情况，其中包括（1）不同形态制剂之间的互改，如固体状态制剂（如黑膏药、散剂、锭剂等）、半固体状态制剂（如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂等）和液体状态制剂（如洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、酊剂、涂膜剂等）之间的变化；（2）相同状态、不同性质制剂之间的互改，如亲水性和亲脂性基质之间的变化；（3）为改善透皮吸收而增加了透皮吸收促进剂，或应用了新基质或新辅料等。这些因素的变化可能导致药物在局部停留时间发生明显变化，或引起药物吸收利用改变，或针对不同用药部位、不同适应症病期产生不同作用等。
3、剂型改变后，是否适合于原适应症的治疗。有的中药外用制剂适应症较宽泛，包括多部位不同疾病的治疗，改剂型后可能对其中的某些适应症、不同病期或用药部位不适合。如原剂型是应用于粘膜、腔口周围及颜面部等特殊部位，在改基质时就应考虑到新剂型对这些部位的疾病是否适用，改用乙醇等具有刺激性作用的基质后，就已不适用于这些部位适应症的治疗；再如改用乙醇等具有刺激性作用或油状基质的剂型后，可能就已不适用于急性期伴有糜烂、渗出的皮肤病症的治疗。
4、中药外用制剂多数是通过局部作用而发挥疗效的，但也有的外用制剂是用于治疗全身性疾病或非用药部位疾病的治疗，如穴位贴敷用于预防和治疗冠心病心绞痛的贴剂，其透皮吸收问题、以及是否能发挥疗效的问题是必须加以考虑的。
总之，考虑到中药外用剂型制剂因素的特点，在其改剂型的立题阶段，就应充分考虑剂型选择的必要性和合理性，考虑改剂型后各种因素可能对有效性和安全性产生的影响，应针对具体品种做具体分析及相应的研究。以上分析供大家在研究时参考。

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