采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题

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2007-08-06

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审评四部审评八室马玉楠

在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。
F2因子的计算公式为：

Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：。因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。
事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算：。因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
在某些情况下，如果对于任一取样点释放度的平均差异的限定不是10%，则可通过计算得出相应的f2值(临界值)。表1提供了一些释放度平均差异与相应的f2临界值。
表1 释放度平均差异与f2临界值表
Table 1 Average difference of drug release percent and f2 Limit
平均偏差（Average difference） 2% 5% 10% 15% 20%
F2临界值（f2 Limit） 83 65 50 41 36

f2因子的应用条件及注意事项：
1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。
2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。
3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推到释放100％，差值将为0），在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误差。
4.f2因子比较一般选择每个处方的12个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受试制剂批内样本间差异，所以若参比或受试制剂批内样本间差异较大时，用f2因子来评价两者溶出曲线的相似性时需要谨慎，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。
5.f2值与平均偏差之间成非线性关系，它只适用于描述参比与受试制剂溶出曲线的相似性，而不能用于评价受试制剂样本间差异。

总之，f2因子法作为定量描述制剂体外溶出曲线相似性的非模型依赖方法，简单易行、结果可靠。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度检查是比较变更前后制剂产品相似性或差异程度的重要工具和研究工作的重要内容，同时该方法也为口服固体制剂的处方筛选，产品质量控制、生物等效性评价等提供了有力的判定依据。在进行f2因子比较试验时要特别注意样本量、样本批间差异、溶出取样点等是否满足条件，以保证数据的可靠性。

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