局部麻醉药的结构特点与质量控制

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2006-02-28

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审评四部审评八室张震陈海峰

关键词：局部麻醉药，结构特点，质量控制。
摘要：本文以酯类和酰胺类局部麻醉药为例对该类品种的结构特点与质量研究、质量控制中的关注点进行了几点探索。

局部麻醉药是外科手术中最常使用的一类药物，该类药物可作用于神经末梢或神经干，阻滞神经冲动的传导，使患者局部的感觉和痛觉反应消失，减少手术患者过程中的痛苦。根据其骨架结构的不同，局部麻醉药一般可分为芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类等，现在临床上常用的和申报量较大的局麻药多为芳酸脂类和酰胺类。下面以酯类和酰胺类为例对局麻药的结构特点与质量研究、质量控制中的关注点进行了几点探索，希望对该类品种的研发有所帮助。

一、局麻药的基本结构特点
最早应用的局麻药为从南美洲古柯树叶中提取的可卡因，为酯类化合物，于19世纪末应用于临床。以可卡因为先导化合物进行结构改造，得到了酯类、酰胺类和其它类的多种局麻药。
从已开发的局麻药的化学结构上看，其基本结构可概括为三个部分：亲脂性部分、中间联接链及亲水性部分，这三部分构成局麻药骨架。亲脂性部分一般为芳环或芳杂环；亲水性部分一般为叔胺结构，pKa值一般在7.5～7.9左右，在生理条件下形成离子型；亲脂性部分与亲水性部分通过酰胺键/酯基及一定长度的碳链相联结。

从局麻药的结构可以看出，中间联接部分的酯键或酰胺键为不稳定结构，进入体内易被水解破坏，使局麻药失效。如果在亲脂性部分苯环的2，6位引入甲基，或在中间部分酰胺键/酯键的邻位有支链时，由于位阻的原因，使酯键或酰胺键的稳定性增加，麻醉持续时间延长。

二、局麻药的合成和工艺杂质
局麻药的结构相对简单，该类药物的合成为常规的酯化/酰胺化反应，一般不涉及复杂反应。从结构上分析，该类药物由亲脂部分和亲水部分通过中间链进行联结，从合成策略上看，该类药物的合成可分为两种连接顺序：（1）先由亲脂部分的芳基与中间链进行联结，再与亲水部分的胺类进行联结；（2）先由中间链与亲水性部分联结，再与芳环进行联结。
在实际的合成中，芳酸酯类局麻药由于酯类的稳定性较差，易在后续的反应中遭到破坏，因而酯键一般在最后形成，其合成皆按顺序（2）进行联结，即先形成氨基醇，氨基醇再与芳酸脱水后形成酯；而酰胺类的结构一般为芳胺酰的结构，由于芳胺酰结构稳定性较好，因而其合成一般按顺序（1）进行联结，先形成芳胺酰，芳胺酰再与胺类进行缩合反应得到终产物。
合成中产生的工艺杂质，芳酸酯类主要为芳基烷酸；芳酸苯环上带有氨基结构的药物如普鲁卡因，还可能带有未还原完全的硝基化合物。酰胺类局麻药的工艺杂质主要是芳胺，目前临床上应用最多的酰胺类局麻药的芳胺一般为2, 6-二甲基苯胺。这些工艺杂质也多为局麻药的主要降解产物，合成和精制过程中应对其量进行控制。

三、局部麻醉药的结构与质量控制
1、有关物质
由于芳酸酯类和酰胺类局麻药结构中的酯键和酰胺键皆为稳定性较差的结构，因而局麻药的有关物质主要为酯和酰胺的降解产物。
1.1酯类局麻药
该类局麻药的有关物质主要为芳基烷酸和带有叔胺结构的氨基醇部分，如果该局麻药的芳环上有氨基还会有氧化产物产生。由于局麻药与其主要有关物质芳基烷酸及氧化产物皆有较好的紫外吸收，因而可采用色谱法对杂质进行控制。由于HPLC法的灵敏度更高，因而建议选用普通HPLC法。定量的方法，由于芳基烷酸皆为易得物质，因而该有关物质采用外标法进行定量。
1.2酰胺类局麻药
酰胺类局麻药结构由芳胺或取代芳胺和酸构成，因而其有关物质主要为芳胺和带有叔胺结构的酸。目前临床上常用的酰胺类局麻药的芳胺大多为2, 6-二甲基苯胺，因而2, 6-二甲基苯胺是该类药物的主要有关物质，且该降解产物有一定的毒性，应严格控制其含量。其控制同样可采用HPLC法进行。
2、光学异构体与毒性
局麻药的作用机理为稳定神经细胞膜上的钠离子通道，阻断神经冲动的传导。一般认为，局麻药的活性与其光学异构体没有关系，但一些存在光学异构体的局麻药，其右旋体皆比其左旋体有更大的神经毒性和心脏毒性。如近几年上市的盐酸罗哌卡因和盐酸左布比卡因，其右旋体的中枢神经毒性和心脏毒性皆明显高于其左旋体，因而应对这些药物的右旋体进行控制。方法可采用手性HPLC法或毛细管电泳法。
3、含量测定
由于局麻药结构中一般都含有一个叔胺，要与盐酸或其它无机酸成盐后使用，因而其含量测定一般首选非水滴定法，采用冰乙酸为溶剂，用高氯酸滴定液进行滴定，可加入适量醋酸汞消除酸根对含量测定的干扰。也可采用HPLC法或紫外的方法进行含量测定。

四、局部麻醉药的稳定性
局部麻醉药一般用于表面麻醉或浸润麻醉，因而其制剂一般为注射剂或外用制剂，无口服固体制剂。
酯类局麻药由于酯基较易水解，酸、碱、体内的酯酶均能促使其水解失效，因而稳定性较差，如果开发成注射剂时应严格控制其工艺条件。如pH值，应严格控制在特定范围内，例如盐酸普鲁卡因，在pH3.0～3.5时最为稳定，pH值小于2.5或大于4.0时，随着pH值的较低或升高，都可加速其水解。不同酯类药物最稳定的pH值范围略有差别，应通过实验考察其最佳pH范围。
酰胺类药物由于酰胺键的水解较酯键难，因而其稳定性较酯类药物更好一些，做成注射液为在室温条件下一般可稳定保存，但也应对其pH值进行控制，过酸过碱也可加速其降解而失效。

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