关于按化学药品管理的植物提取药质量控制的思考

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2006-05-24

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审评四部七室赵慧玲

按化学药品管理的植物提取药通常是指从植物中提取得到的化学单体，如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。但因历史等原因，有部分本应按中药管理的多组分的植物提取药，如七叶皂苷钠，甘草酸二铵等，其质量标准也错误地归入了化学药品之中。本文主要讨论此类品种。
分析七叶皂苷钠等申报资料中存在的问题，主要表现在工艺、结构确证和质量研究方面。
1、工艺方面：
此类植物提取药的标准中均无详细的制法，难以按照上市药物的工艺进行制备，而工艺的不同，必然使仿制的最终产品在主成分的含量、各成分的比例、杂质情况等多方面与已上市产品不同，因此，如何根据已上市产品的质量来分析确定仿制产品的工艺，是工艺研究的重点与难点。其次，为保证仿制产品质量批间的一致性，还应细化对起始原料、工艺参数等重要指标的要求。
起始原药材的质量要符合药用标准。
工艺参数需要包括详细的溶剂的用量、提取和萃取的次数、精制方法等。
由于提取和萃取用到了许多有机溶剂，如果采用粗品一步精制本品，则需要提供粗品的制备工艺，以判断与质量相关的指标是否需订入标准，如残留溶剂等。另外为保证最终产品质量的可控性，还需要提供粗品的质量标准，对主成分、其他成分的含量做出明确的规定。
如果不能提供粗品工艺，应考虑改变工艺，采用其他质量稳定可控的原材料进行制备。
2、结构确证：
由于提取物为多组分，成分较复杂，其结构确证的难度较化学纯品大。其结构确证的重点在于确定仿制品与已上市药品在各主要成分的结构、各成分的比例是一致的。
如果各成分与化学结构已有充分的文献数据，可根据含量测定的HPLC图谱与文献图谱进行比较研究。如七叶皂苷钠文献和统计已申报资料发现，在标准规定的理论板数时，按面积归一化法计算，含量面积接近或超过1％的峰，样品的出峰顺序为E、F、A、B、G、C、H、D。且A、B、C、D四个主峰形状应呈台阶式下降。A和B接近45％和26％时，除A、B、C、D四个主峰外，其他的杂质峰的合计应小于10％。文献称，E和F为降解产物。
如果在文献依据不足的情况下，采用相关技术（如HPLC-MS）对产品所含的主要组分和其它次要组分（可根据HPLC图谱）进行初步的结构研究，并与市售品进行对比，对确证结构也是有帮助的。
3、质量标准：
由于此类药品的国家标准起源于80至90年代，标准较低，缺少有关物质和残留溶剂的研究。例如，七叶皂苷钠质量标准中，仅有含量测定，其第一项为总皂苷的测定，无专属性；第二项为HPLC方法测定七叶皂苷A和七叶皂苷B的含量，其限度分别为七叶皂苷A为25.0％－45.0％、七叶皂苷B为20.0％－35.0％，含量最高为80％，无其他成分、成分比例和杂质的控制。因此，如果已有的国家标准中无详细的制法，则仅凭如此粗略的标准，难以控制产品的质量。因此，与已上市的原料药或对照品进行充分的质量对比研究也是质量研究的一个重点。
另外，考虑到该类产品的组成复杂、杂质较多，有关物质检查宜选用专属性较好的方法，杂质限度可按自身对照法测定，根据研究样品中最大杂质、次大杂质以及总杂质的实测数据，并与市售品进行对比，再结合稳定性研究的有关物质检查结果，制订有关物质的合理限度，以比较准确地控制药品质量的一致性。
残留溶剂可根据工艺中使用的溶剂种类进行研究，酌情订入标准。
此类药品研究与评价的基础就在于这些药品已上市多年，其疗效和安全性基本能够保证。因此，已上市药品的工艺与质量是仿制的基础。如果工艺（包括原材料）能与已上市药品保持一致，则仿制品的结构和质量也就有了一定的保证。其次根据质量研究和稳定性研究的结果，确定所含成分、各成分的比例和杂质的情况，制定项目全面、限度合理的质量标准，提高标准的可控性，是保证药品质量的关键。
以上是个人在审评中的一些体会，并不代表中心对某些具体品种的处理要求，不当之处，希望同行们给予批评指正。