包装材料/容器的变更研究思路

发布日期

2006-11-23

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审评五部审评九室张宁

根据2006年3月－8月的申报数据统计，包装材料/容器的变更占化药补充申请的27％。总结分析变更的主要原因为：1.根据国家的相关要求进行变更（如由于安瓿装粉针生产线的废除，安瓿装粉针修订为西林瓶装；由于天然胶塞质量的不稳定，修订为氯化丁基胶塞等）；2.改善贮存稳定性；3.降低包装成本；4.提高运输的方便性（如将输液由玻璃瓶改为多层共挤输液袋装）。变更的主要类型为：1变更直接接触药品的包装材料和容器；2.变更包装材料/容器的大小、形状以及厚度；3.变更包装系统中的附属物，如增加干燥剂、药棉等。
结合近段时间对于包材变更的审评实践以及对国内外相关指导原则的学习，对于包材变更的研究思路提出如下思考，供大家讨论：
一、总体思路
包装材料/容器变更的基本要求是：1.变更后包装材料对产品的保护作用不得降低，即与原包装材料相比，变更后包材能提供更好或至少一致的保护作用。2 变更后包装材料和产品之间不得发生相互作用。3.变更后包装材料/容器在拟定的给药途经下是安全的。
基于以上考虑，包材/容器变更的研究，首先要结合产品特点，对变更前后包材的相关特性进行对比分析，比如药物本身对水比较敏感，在水分存在的情况下易降解，则要重点比较变更前后包装材料的水渗透性能。其次，要结合变更目的以及药品特性，进行全面地稳定性研究，注意比较同原包装条件下产品稳定性的差别。如果在稳定性研究中发现一些异常改变，应分析产生原因，考虑是否由于包材和产品之间产生了相互作用引起，必要时进行相互作用研究。
二、具体考虑
对于不同给药途经、不同剂型、不同物理状态产品，研究中的考虑重点也不同：
1.不同给药途经：对于注射给药制剂、眼用制剂以及吸入制剂，如产品质量不符合要求，会对人体造成较大损害，并且此类制剂对于微生物限度要求较高，故以上制剂包材的变更要格外慎重，研究工作要全面。
2.不同剂型、不同物理状态：通常对于固体制剂而言，包装材料和药物发生相互作用的可能性较小，故一般不需要考虑进行相互作用研究。对于液体制剂或半固体制剂，尤其是含有有机溶剂的制剂，产品和包材发生相互作用的可能性比较大，需考虑进行相关作用研究。相互作用研究包括迁移试验和吸附试验。迁移试验主要是考证包材中的某些成份（比如塑料材料中的增塑剂等）是否会转移至产品中，进而引起产品质量的改变。吸附试验是考证包装材料对于产品中的主药、防腐剂、抗氧剂、稳定剂等是否具有吸附作用，进而影响对产品的含量以及稳定性。吸附性可以通过在稳定性研究中对于以上成份进行含量测定来考察，迁移性可以通过提取试验进行预测。根据FDA及EMEA相关指导原则所述，提取试验可照如下方法开展：将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份。如果提取试验显示包材中的某种成份可能有迁移至产品的可能，则稳定性研究中需设置相关考察项目，分析在拟定的贮藏条件下某改成份的渗出情况（是否渗出，以及渗出量是否在可接受范围内）。
3．包装材料/容器具有其他特定功能：如产品包装材料/容器具有防止儿童打开的特性，具有定量给药的特性（如气雾剂、吸入剂中的阀门系统），则变更后包装材料/容器应具有同样特性，对此需进行相关验证。
三、其他应关注问题
1．包装材料/容器变更的核心研究工作是稳定性研究，故稳定性研究的设计一定要综合考虑产品特点、包材特点，考察指标要全面。比如某注射液所执行的质量标准中无有关物质检查，为了全面反映变更包材后产品的稳定性，考察指标不能仅根据质量标准中的检查项目进行设定，而是要增订有关物质考察。又比如，某注射产品由安瓿装修订为西林瓶装，稳定性考察中为了考证药物和密封系统（胶塞）之间是否有相互作用，应同时考察产品正立和倒置（以保证药液和胶塞充分接触）两种情况下产品的稳定性是否有差别。
2．变更包装材料的产品，必要时需考虑包材/容器对工艺条件的适用性。比如，某大输液原采用玻璃瓶装，现修订为共挤输液袋装，需考虑验证共挤输液袋对灭菌条件的耐受性，需考察热压灭菌条件下，药液和包装材料之间是否会发生相互作用。

参考文献：
1． GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS,EMEA
2． CONTAINER CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS,FDA
3．《国家药品包装材料标准汇编》

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