美国FDA关于抗感染药物临床研究评价的考虑要点

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2006-06-09

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审评三部罗柱李娅杰

『摘要』 1997年2月美国FDA发布了《化学合成抗菌药临床研究的评价指南》草案EVALUATING CLINICAL STUDIES OF ANTIMICROBIALS IN THE DIVISION OFANTI-INFECTIVE DRUG PRODUCTS 。该草案包含临床试验的总则（临床前研究项目、临床研究项目）和分论（各适应证临床研究考虑），其目的是为研究者、学术界以及新药开发行业提供抗感染药物临床研究评价过程中的考虑要点。下面摘要介绍一下该草案的总则部分，希望为广大药品研发机构及临床研究单位提供有益的借鉴，同时也为我部负责起草的《抗菌药物临床试验技术指导原则》提供有益的借鉴。

该草案对与所有临床研究有关的一系列方面予以阐述。包括：临床前研究如药学、药理毒理、体外微生物学；临床方面如药代动力学研究、方案设计、实施、依从性、有效性和安全性结果。
一、临床前研究
一）药理毒理研究
在选择临床试验的剂量时应结合动物试验的结果考虑。在确定器官、系统毒性和采取哪些安全性检测时同样应考虑到动物试验的结果。临床前毒理试验应了解药物毒性的轮廓，即了解药物可能引起的所有毒性反应谱。
动物毒理研究目的是为临床研究者提供试验药物可能的毒性信息，以便在临床研究时关注这些毒性。安全性的基线评价包括症状、体征不良事件的监测和实验室检测（如化学检测、血液检测、尿液分析）。但是，如果动物试验提示特殊的器官或组织毒性（如听觉丧失、神经毒性、异常增生、出血），在临床研究时应实施相应的监测来探索这些潜在的毒性。
剂量选择应在和相关部门咨询后进行（如咨询药理学家和临床专家），且应以动物试验的安全性可接受剂量为基础。针对紧急发生的感染或尚无有效治疗的疾病，在经过授权的情况下，可在人体进行高于可接受风险剂量的试验。
二）临床前研究的微生物方面
抗感染药物在用于人体之前，应在体外和动物中进行验证。这些研究可提供关于药物对典型微生物的生物活性和对动物模型潜在效果的重要信息。
体外试验基于以下目的设计：1.说明在体外对目标微生物的抗感染活性；2.检验可能影响抗菌活性评价的培养条件；3.确定和其他抗感染药物的相互作用（协同作用、相加作用、拮抗作用）；4.提供作用机制和耐药性诱导的的相关信息；5.提供体外敏感试验的评价标准和质控范围。
动物模型研究基于以下目的设计：1.为人体试验的剂量选择提供信息；2.确定对普通和特殊感染的潜在抗菌效果；3.评价体外方法无法完全评价的药物潜在效果。
总之，抗感染药物的临床前研究应了解药物在体外和动物模型中的抗感染活性，包括以下一些参数：1.作用机制（如果可能），2.抗菌谱，3.药敏试验，4.耐药及耐药机制，5. 药物相互作用（协同、相加、拮抗作用和无相互影响），6.细胞内和亚细胞浓度，7.抗感染药物在动物模型的评价。
二、临床方面
一）药代动力学
抗感染药物的药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）和生物药剂学（溶出度、生物利用度包括药物和食物的相互作用）的相关信息都应在开始III期临床研究之前提供。例如，在了解进食对某口服药物生物利用度的影响之前，不应让病人把药物和食物一起服用。
在抗感染药物的临床研究中，剂量选择、服药与进餐的关系、疗程的确定等均应把药物的药动学、药效学、生物药剂学特点以及可能改变这些特点的病情、病人的其他情况等考虑在内。药效学研究包括把作用部位的药物浓度和目标病原菌的体外敏感性结合起来。清除、有效浓度范围、生物利用度等都是确定药物某一特殊途径给药剂量的必要的药动学参数。其他的药动学参数（分布容积、血液/血浆药物浓度比率、蛋白结合率、代谢率）也是预计药物在不同疾病状态下的分布变化的有用信息。药物血浆半衰期是指导给药间隔时间选择的重要药动学参数。半衰期决定了血浆药物浓度达稳态需要的时间或在剂量变化后由稳态衰减的时间。但是，应当详细解释半衰期变化的情况，因为半衰期是药物清除和分布容积的重要参数。清除和分布容积会随着疾病状态或正常生理功能的变化而发生变化。
在考虑药物治疗后评价治疗效果的时间间隔时，半衰期也是很重要的，即判断治愈访视（test-of-cure vist）。对于半衰期很短的药物（如1小时）而言，末次给药后血浆药物浓度下降到有临床意义浓度以下的时间间隔约为5到6小时。对半衰期更长的药物而言，这一时间间隔可延长到几周。因此，对半衰期较短的β内酰氨酶或喹诺酮类药物，尿路感染治疗后的5到9天进行test-of-cure vist是合理的。但是，对于一个半衰期为72小时的药物，在尿路感染治疗后5到9天进行test-of-cure vist是不合理的。这类问题都应该在方案设计和实施时与相关部门讨论并说明。
二）临床研究的设计和实施
方案设计应以可靠的科学原则为基础。研究应尽可能双盲，至少应评价者设盲，这样能避免不经意的评价者偏倚。随机数字表可用于所有的对照研究，在研究实施和结果分析的全程，随机表均应保持盲态。
在大多数临床研究中，纳入男性或女性成年病例时均规定了年龄范围。如果某药物预计会被用于老年或儿童，则在临床研究中也应有上述人群入选。
纳入研究的病例应必须是研究拟治疗的疾病。在确定入选标准时应制订明确的标准来判断患者是否符合入选条件且可用于研究疾病的评价。病人在入组时应有完整的病史和体格检查资料，用以确诊和排除其他诊断。
可根据患者对治疗的临床反应来评价疗效，亦可根据治疗的临床和微生物学反应来评价疗效。
与之相对应，制订排除标准主要是为了：（1）把不属于研究疾病诊断的病人排除在外；（2）把病情已经进展至药物干预太迟或不足以达到效果的阶段的病人排除在外；（3）保护病人以免出现潜在的不可接受的不良事件；（4）把患有严重基础疾病以至于药物安全性评价会因已经存在的病态而混淆的那些病人排除在外。总之，如果病人的病情、基础情况以及其他条件有导致无法获得药物安全有效性方面的信息的风险时，就应该把这些病人排除在研究之外。最后，研究者应保存所有入选和排除患者的病例日志。病例排除的原因应予以说明。
药物、剂量、疗程的选择应以临床前研究收集的信息、临床药动学、微生物学以及研究的疾病等情况为基础。
对照治疗的选择基于以下几点考虑：（1）该药物被FDA批准用于拟研究疾病的治疗；（2）临床运用和回顾性文献证明该药在拟研究疾病的治疗中有较好的疗效；（3）该药对引起疾病的细菌有较好的体外抗菌活性；（4）该药可运用双盲法进行试验。其他的一些考虑也是可行的。合理选择对照药的目的是确保受试药物充分得到验证，以便对其疗效作合理有效的评估。还应当进行依从性的监控。
在涉及到研究中有静脉给药过渡为口服给药的方案时，在病人由静脉给药改为口服给药之前，应进行完整的临床（包括影像学）和微生物评价。检查的结果应记录备案。
患者在治疗前后均应接受血、尿标本的实验室检查以评价药物的安全性。如果任何治疗后的实验室检查指标不正常，应随访该病人并复查，并记录是否恢复正常。
应认真记录、核实病例报告表（CRF）中的内容和相关的资料（如，实验室检查报告、X光报告、病理学报告等等）。
三）研究设计中的微生物学问题
实验室具有相应资质，且在临床试验启动之前应向FDA提供实验室的资质证明。
每个研究方案都应制订明确的诊断和随访的临床和微生物学规程，还应制订拟研究的特殊感染的标准。临床试验中使用的所有方案（标本采集、转运、初步分离、验证、敏试、质控等）都应尽可能详尽的提交。
同时要保证标本的质量。对微生物种的鉴定方法应当是标准的。如果使用血清学或分子检测方法，应当在方案中明确诊断标准和公认的方法学；还应当确定在原始标本中未培养出病原体（如，军团菌或支原体）的情况下，何时将血清学或分子学数据用作替代诊断指标。
药敏试验（AST）的方法应当标准化且应包括适当的质控菌株的常规检测。各临床中心的主要药敏试验规程应包括稀释试验和平板扩散试验。
应明确治疗药物在感染部位的药动学参数。在确定敏感或耐药的临界点时，药学研究的资料也应考虑。
根据研究药物的药效学/药动学特性，如果可能应在Ⅱ期或Ⅲ期研究中得到抗感染药物在血液、血清或尿液中的浓度。这些检测的结果有助于确定药物的治疗水平和无效水平。同样，药物水平有助于对药物安全性方面的了解。
四）有效性评价和结果
FDA的审评人员审评的目的在于针对以下问题作出独立的评价：临床方案是否正确的实施、所需的数据是否被采集并记录、分析方法是否正确、研究结果是否可提供药物安全有效性方面的信息。
对不同的单个适应症而言，其疗效评价标准不尽相同。例如，对淋病或衣原体病而言，培养结果非常重要，未进行临床评价的患者仍然可进行疗效的评价（这些疾病可能没有症状）。与之相反，某些适应症很依赖于临床症状和体征的评价。
五）抗感染药物临床试验设计、实施、评价过程中的统计学考虑
所有用以支持申报的试验均应适当、设计合理、监控良好。所有数据均应质量控制、核查并录入计算机数据库。分析时需要注意的问题在下文中列出。分析应由经过培训的、胜任统计和数据处理的专业人员来完成。统计分析工具应适应所分析的问题、试验设计以及所分析的数据类型。