对伪麻黄碱缓释制剂临床评价中的一点认识

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2006-01-20

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审评三部李娅杰赵德恒赵明

摘要：由于有申报单位反映目前国内无伪麻黄碱单方普通制剂销售，因此如何设计并体现伪麻黄碱缓释特点为此类品种临床研究带来困难。本文结合审评实际，谈谈对此问题的一点认识，希望能够给相关试验单位或企业带来帮助。

伪麻黄碱为拟肾上腺素药，可收缩鼻粘膜血管，减轻鼻塞、流涕症状，目前常与其他药物组成复方用于过敏性鼻炎或感冒对症治疗。由于伪麻黄碱普通制剂口服作用持续时间短，因此为减少给药次数，增加患者顺应性，很多制剂中伪麻黄碱成份呈缓释。
由于有申报单位反映目前国内无伪麻黄碱单方普通制剂销售，在对外咨询过程中，以及对含伪麻黄碱的缓释制剂的临床审评中，我们发现如何设计并体现伪麻黄碱缓释特点为此类品种临床研究带来困难。而如果无法说明伪麻黄碱具有缓释特点将为评价品种的安全性带来担忧。在此，我们结合审评实际，谈谈对此问题的一点认识，希望能够给相关试验单位或企业带来帮助。
我们认为，反映伪麻黄碱缓释特点，可从药代研究和临床试验两个方面入手。
1、药代动力学研究：
一般来说将普通制剂与缓释制剂进行生物利用度对比研究，比较二者达峰时间（Tmax）可证明某制剂的缓释特点。但由于申报单位反映目前国内无伪麻黄碱单方普通制剂销售，因此对于伪麻黄碱来说，此方法目前难以实现。
那么，可选择国内上市的适宜的含有伪麻黄碱的复方制剂作为对照药，进行伪麻黄碱成份的生物利用度比较研究，分析研发品种中所含伪麻黄碱成份的缓释特点。
另外，如果将完成的药代研究与文献对比，与文献报道的伪麻黄碱缓释制剂在各药代参数（Tmax、Cmax、AUC等）方面具有可比性，也可间接说明研发品种中所含伪麻黄碱成份的缓释特点。
2、临床试验：
试验可针对伪麻黄碱的缓释特点进行设计。如将药物起效时间/症状缓解时间和症状缓解持续时间作为疗效观察指标，进而分析研发品种中所含伪麻黄碱据缓释特点。

当然，上述仅为我们审评中的一点认识，可能存在不足之处或不合理的地方，欢迎大家与我们沟通交流。

附：我们检索的一点文献，希望能够对大家有所帮助。
经检索micromedex及相关文献，对伪麻黄碱的简述如下：
1.伪麻黄碱为α肾上腺素能受体激动剂、减充血剂、拟交感类药物。可用于成人变应性鼻炎和成人及2岁以上儿童减轻鼻充血。普通制剂推荐成人单次用量为60mg，缓释制剂单次用量分别为120mg、240mg，伪麻黄碱推荐最大日剂量为240mg（成人）。
2.伪麻黄碱口服15-30min起效，30-60min达峰效应。普通制剂作用持续3-4小时，120mg的缓释制剂效应持续8-12小时。
3. 伪麻黄碱药代特点为：文献报道伪麻黄碱口服普通片剂、糖浆和缓控释制剂的生物利用度相似，食物对其在上述剂型的吸收影响不大，氢氧化铝胶体制剂可增加伪麻黄碱的吸收。伪麻黄碱普通制剂口服后达峰时间约为1.5-2.4小时，其表观分布容积为2.4-2.6L/kg。系统吸收的伪麻黄碱10％-30％在肝脏代谢，其活性代谢产物对中枢有刺激作用。24小时内70％-90%伪麻黄碱以原型从尿液中排出，碱化尿液可减少药物的排出，其系统清除率为9.2-10.3ml/min/kg。尿液pH为5.5-6时伪麻黄碱的消除半衰期为9-16小时，碱性尿液其消除半衰期可延长至50小时，极酸性尿中其消除半衰期可缩短至1.5小时，儿科人群中其消除半衰期为3.1小时。
4.上市制剂：目前国内曾批准30mg、60mg规格的伪麻黄碱普通片剂和120mg、240mg规格的伪麻黄碱缓释制剂。另有含伪麻黄碱的复方制剂，其中伪麻黄碱单次用量为30 mg、60 mg、90 mg、120mg（90mg、120mg为缓释）。最大日剂量均为240mg。