对眼用制剂中抑菌剂质量控制的思考

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2006-11-22

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审评三部宁黎丽

摘要：随着人们对眼用制剂中抑菌剂眼表损害的不断了解，抑菌剂的合理使用和质量控制已逐渐为研发者所关注。本文介绍了国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求，以及国内的研发、申报现状，并提出了对眼用制剂中抑菌剂质量控制的一些思考。

眼睛作为人体的重要器官，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展；2005版中国药典二部附录通则中已将各类眼用制剂定义为无菌制剂。目前，国内市场使用的眼用制剂大多数为多剂量包装；为保证其在使用过程中保持无菌、防止被微生物污染，几乎所有的眼用制剂（包括抗生素类）中都添加了抑菌剂。但目前眼用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用。因此，在制剂处方筛选和质量研究过程中，应重视抑菌剂的合理使用和质量控制。
一、国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制方面的要求
通过文献调研，查阅了国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制方面的要求，现将各方的情况简要概括如下：
1、美国药典附录对抑菌剂质量控制方面的要求[1]
对多剂量包装的非肠道给药、眼用以及耳用、鼻用制剂中需加入抑菌剂，以降低该制剂被微生物污染的风险。同时规定在药品包装标签中必须标明加入的抑菌剂种类和含量（要求注明测量单位，如1.5 mg/mL或者是0.15％）。通常药品在生产过程的抑菌剂的含量上限应不超过标签中标示量的20％。
由于货架期内药品中抑菌剂的浓度可能会随时间而逐渐降低，因此要求生产商应明确药品中抑菌剂能够起效的最低有效浓度；制剂处方在筛选过程中应保证抑菌剂的浓度，并在整个药品货架期内都应该大于上述最低有效浓度；在生产时，应保证药品中含有标签中标明的抑菌剂用量（生产和分析的允许偏差为±20％）。
附录中还介绍了抑菌剂含量测定的相关具体方法。
2、英国药典对抑菌剂质量控制方面的要求[2]
英国药典增补版中介绍了制剂中抑菌剂检测目的和范围的背景信息以及检测中某些具体试验方面的指导原则。抑菌剂检测目的在于向药品生产商提供一种药物质量控制方面的原则，使生产商可以根据这种原则使其生产出的药品符合特定要求。抑菌剂的测定方法作为产品开发过程中的一种评价指标，生产商可以通过这种评价指标对产品中所包含的抑菌剂的抑菌作用进行评价。在《英国药典》的附录XVI C中对“抑菌剂的抑菌作用” 进行了具体要求。
英国药典附录要求与美国药典基本一致。如果一个制剂本身没有足够抑菌活性，在多剂量包装制剂中需添加抑菌剂（特别是水溶液），以保证制剂在贮存及使用过程中防止微生物污染和生长繁殖。抑菌剂的抑菌作用与制剂的活性成分、处方组成、使用的包装容器有关。制剂在上市包装条件下，应保证其抑菌剂的活性在货架期内不低于最低有效浓度。同时指出抑菌剂的加入不能取代严格的生产操作过程（GMP）。英国药典附录和增补中也详细介绍了测定抑菌剂抑菌作用的试验方法。
3、ICH对抑菌剂质量控制方面的技术要求[3]
在ICH 的Q6a中有关抑菌剂的含量要求为：对加入抑菌剂的非肠道给药制剂，应制订抑菌剂的含量的认可标准。这些标准应根据能保证制剂在整个使用期间和货架期微生物限度在合格范围内的水平而定。按药典抑菌剂抑菌试验的方法，来确定抑菌剂的最低有效抑菌浓度；在出厂检验中通常要进行抑菌剂的含量测定。
在某些情况下，如经允许，在生产过程中的试验足以代替出厂试验；若抑菌剂含量试验在生产过程中进行了检测，还应将其列入该制剂的质量标准中。
尽管抑菌剂含量测定通常是质量标准中的内容，但在开发期、规模生产期和整个货架期都应对抑菌剂的抑菌作用进行检测（例如稳定性研究中）。
4、欧盟关于申请药品上市授权中抑菌剂质量控制的指导原则[4]
原则中指出抑菌剂作为一类用于延长药物保存期、减少微生物繁殖的物质。这些物质的特点来自于某些特定的化学基团；这些基团通常对活细胞具有侵害性，因此在使用于人体时也存在一定的风险。如果药品中并非必须要求则应避免添加这些物质。如果必须添加，那么申请药品上市授权的资料中应当包括以下内容：添加抑菌剂的目的；抑菌作用的依据；制剂中抑菌剂的质量控制方法；产品标签中抑菌剂的详细说明；抑菌剂的安全信息。
首先处方中必须列出抑菌剂通用名称、用量、用途以及执行的相关标准。在制药处方筛选中要求对抑菌剂的种类、用量进行研究；处方中抑菌剂的浓度必须在有效性和安全性方面得到合理性支持，保证所使用的抑菌剂浓度最低但又能发挥出其抑菌作用。其中抑菌剂的安全性应当得到文献数据或实验数据证明，抑菌作用的测定需根据《欧洲药典》要求进行。同时处方筛选过程还应对抑菌剂和其他成分以及包装材料的物理化学相容性进行研究。
该指导原则按照ICH Q 6 A中对抑菌剂的含量控制进行了要求，在上市时必须对制剂中抑菌剂进行鉴定和含量测定。稳定性研究中，应对制剂在货架期内不同时间的抑菌剂含量进行测定。同时还要按照药典的要求检测抑菌剂的抑菌作用，特别是货架期的末期。以防止抑菌剂发生降解，或是处方中其它成分对抑菌剂抑菌作用的影响。如果为多剂量包装制剂，则必须确定抑菌剂在模拟临床使用状态下发挥抑菌作用。抑菌剂抑菌作用的检测应当模拟实际使用条件进行。也可以将抑菌剂置于开封或者是用过的容器中，放置相当于货架期长短的时间，然后再测定其抑菌作用。
二、国内眼用制剂中抑菌剂质量控制方面的申报现状及相关思考[5]
通过查阅相关文献可以发现，随着人们对抑菌剂副作用的不断了解，各国药典对制剂中抑菌剂的有效性和安全性都较为关注，同时都进行了相关要求。而从目前国内眼用制剂的研发现状看，申报资料中对主药的药理作用、浓度、使用注意等较为关注，但对于抑菌剂的使用却没有引起人们足够的重视。研发过程和申报资料中很少对抑菌剂进行相关的筛选研究和质量控制研究。
审评中发现处方筛选中通常只是说明使用什么成分作为抑菌剂；没有从主药的理化性质和处方中其它成份对抑菌剂的影响，来对抑菌剂的种类和用量进行研究。质量中多数眼用制剂没有对抑菌剂进行研究和质控。有的稳定性研究中对抑菌剂的抑菌作用进行了测定，但却没有对抑菌剂的含量进行测定。2005版中国药典制剂通则中对眼用制剂规定了无菌或微生物限度的检查，虽然它能够检查眼用制剂中抑菌剂的有效抑菌浓度是否符合要求，但没有对制剂中所含抑菌剂的安全性进行要求。如果研发者只考虑了是否符合药典对卫生学检查的要求，处方中加入了过量的抑菌剂，将会给临床用药带来安全隐患。因此对眼用制剂只抑菌剂进行质量控制对临床用药的安全、有效具有重要意义。
综上所述，研发者在眼用制剂处方筛选过程中应考虑抑菌剂的安全、有效性与主药、处方组成以及使用的包装容器之间的相容性。处方中确定抑菌剂的合理用量后，应在质量研究中对抑菌剂的含量进行控制，保证所使用的抑菌剂浓度最低但又能在有效期内发挥其抑菌性。同时在稳定性研究中应对制剂中抑菌剂的含量和抑菌作用进行考察，保证制剂在有效期内的质量。另外建议眼用制剂说明书、标签中应明确所用抑菌剂的种类和用量（浓度），以便进一步指导临床用药的安全、有效。

参考文献：
1、USP 28，NF 23，Antimicrobial Agents-Content ,1864-1866.
2、British Pharmacopoeia 1998，Appendix XVIC , Efficacy of Antimicrobial Preservation，A252－A253.
3、ICH, Q6a Specifications:Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances [h）Antimicrobial Preservation Content]
4、EMEA. Note for Guidance on Excipients, Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product.
5、中国药典2005年版二部, 附录IG。

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