关于干混悬剂、混悬颗粒共性问题的探讨

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2006-11-10

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审评三部王震红蒋煜

摘要：对中国药典2005年版干混悬剂、混悬颗粒的界定从工艺、质量控制等角度进行了阐述，对其共性问题进行探讨，并提出解决问题的方法。
关键词：干混悬剂，混悬颗粒，共性问题
一、概述
混悬剂（Suspensions）系指难溶性固体药物以较胶粒大的微粒分散在液体介质中形成的分散体系。它属于粗分散系，分散相有时可达总重量的50%。干混悬剂系指将混悬剂制成干粉的形式，临用时加水或其他液体分散介质，制成高含量混悬剂。
颗粒剂（Granules）系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，按其溶解性能可分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒等。混悬颗粒系指难溶性药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒剂，临用时加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服。
凡要求的剂量在给定的溶剂体积内不能全部溶解的难溶性药物，或味道不适、难于吞服或两种液体混合时溶解度降低的药物，为了产生长效作用或提高在水溶液中稳定性的药物，均可制成混悬剂。
二、中国药典及其他各国药典制剂通则中关于混悬剂及颗粒剂（混悬颗粒）的要求
1、混悬剂制剂通则要求
剂型中国药典欧洲药典英国药典日本药局方
混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂口服液体制剂系由一种或多种活性成分在赋形剂中所组成的溶液剂、乳剂或混悬剂。
口服混悬剂可允许出现沉积物，但振摇后即分散。系由一种或多种活性成分混悬于适宜的赋形剂中的口服液体制剂。混悬的固体放置后可缓慢分层，经振摇后应易于分散。是将分布很细的药物混悬于液体赋形剂中制成液体制剂。
分类混悬液、干混悬剂、浓混悬液溶液剂、乳剂、混悬剂同欧洲药典
需检验项目装量、干燥失重（2.0%）、沉降体积比（0.9）、含量均匀度（单剂量）含量均匀度（单剂量）同欧洲药典
2、颗粒剂（混悬颗粒）制剂通则要求
剂型中国药典欧洲药典英国药典日本药局方
颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。
混悬颗粒：系指难溶性固体药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒剂。临用前加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服系由固态干燥粉末集结的足以耐受贮运操作的颗粒组成。其中有些可吞服、可嚼服，有些可溶解或分散于水或其他合适的液体后服用。同欧洲药典系指将药物或其混合物制成颗粒的剂型
分类可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒泡腾颗粒剂、包衣颗粒剂（一般为多剂量）、肠溶颗粒剂、改良释放颗粒剂同欧洲药典
需检验项目粒度、干燥失重（2.0%）、装量差异（单剂量）重量差异（单剂量）、含量均匀度（小于2mg）同欧洲药典颗粒大小分布试验、崩解时限
3、结论：
中国药典将干混悬剂分成：干混悬剂、混悬颗粒。干混悬剂需检测沉降体积比，而混悬颗粒需检查粒度，其他项均一致。
欧洲药典及英国药典基本相同，在颗粒剂描述中“有些颗粒剂可分散于水或其他适宜的液体后服用”与混悬颗粒概念相似，但颗粒剂分类中无混悬颗粒概念；另将干混悬剂归属于混悬剂中，同时归属于口服液体制剂类别中；颗粒剂及混悬剂需检查项目相同，均为含量均匀度或重量差异，颗粒剂不需检查粒度，混悬剂不需检查沉降体积比。
日本药典关于颗粒剂、混悬剂概念较笼统，但关于颗粒剂明确规定检查粒度，混悬剂未规定检查沉降体积比。
三、中国药典及其他各国药典关于抗生素类干混悬剂、混悬颗粒具体品种的有关规定

3、结论：
中国药典将干混悬剂分成：干混悬剂、混悬颗粒。干混悬剂需检测沉降体积比，而混悬颗粒需检查粒度，其他项均一致。
欧洲药典及英国药典基本相同，在颗粒剂描述中“有些颗粒剂可分散于水或其他适宜的液体后服用”与混悬颗粒概念相似，但颗粒剂分类中无混悬颗粒概念；另将干混悬剂归属于混悬剂中，同时归属于口服液体制剂类别中；颗粒剂及混悬剂需检查项目相同，均为含量均匀度或重量差异，颗粒剂不需检查粒度，混悬剂不需检查沉降体积比。
日本药典关于颗粒剂、混悬剂概念较笼统，但关于颗粒剂明确规定检查粒度，混悬剂未规定检查沉降体积比。
三、中国药典及其他各国药典关于抗生素类干混悬剂、混悬颗粒具体品种的有关规定

4、结论：
关于具体品种中国药典规定较混乱，头孢克洛、阿奇霉素干混悬剂、颗粒剂性状规定有交叉；颗粒剂规定为：混悬颗粒；干混悬剂规定为：为细小的颗粒或粉末；不同之处为混悬颗粒需检测粒度，而由颗粒组成的干混悬剂不需检测此项；同为单剂量干混悬剂的头孢克洛、头孢拉定，因前者性状中有颗粒，不检查沉降体积比，后者为粉末，需检查沉降体积比；同为粉末状干混悬剂，头孢拉定检查沉降体积比，而罗红霉素未进行。
英国药典将混悬剂分为混悬液及干混悬剂，列表中两个品种均为干混悬剂。性状中均规定组成中可有粉末和颗粒，均不需进行沉降体积比检查；而颗粒剂概念较笼统，关于具体品种查阅，无混悬颗粒品种，由此可见混悬剂与颗粒剂无交叉内容，且颗粒剂不需检查粒度。
美国药典关于干混悬剂概念较清晰，即为由主药及其辅料组成的干混和物，同时美国药典无颗粒剂剂型，干混悬剂不需检查沉降体积比。
四、共性问题的探讨
1、干混悬剂
干混悬剂属于混悬剂，加水分散后，应符合混悬剂的质量要求，混悬液中的微粒应均匀分散，不应迅速下称，沉降后不应结成饼块，经振摇后应迅速再分散。理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳定性（主要取决于主药的性质）外，还应（1）沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散；（2）混悬微粒的大小在长期贮存中应保持不变（3）容易倾倒。上述为混悬剂的物理稳定性。
1.1干混悬剂制备工艺需关注问题
混悬剂分散相（药物）微粒大于胶粒，微粒布朗运动不显著，易受重力作用而沉降，即动力学不稳定体系。因此，混悬剂的处方设计应充分考虑微粒聚集与沉降等问题。根据上述特点制备工艺中可加入稳定剂，包括：（1）润湿剂：疏水性药物配制时必须加入润湿剂，使其能被水润湿，润湿剂应具有表面活性作用，具有合适的溶解度。（2）助悬剂：增加混悬剂中分散介质的黏度，从而降低药物微粒的沉降速度，防止微粒间互相聚集或结晶的转变。（3）絮凝剂与反絮凝剂：降低ξ电位，使微粒间排斥力低于吸引力，微粒成疏松的絮状凝聚体。
1.2 质量研究中反应物理稳定性的项目
沉降体积比：用F表示，F值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就越稳定。
微粒大小：测定大小及其分布情况，可粗略地预测混悬剂的稳定性。可直接用光学显微镜观察，或用库尔特粒度分析仪测定，也可用沉降分析法测定微粒大小及分布，如沉降天平法。
絮凝度：比较混悬剂絮凝程度的重要参数，可用β表示，β值越大，絮凝效果越好，混悬剂余越稳定。
Zeta电位：Zeta电位高低可反映微粒带电多少，亦可反应微粒间斥力强弱，理想的混悬剂应将Zeta电位调整在适当范围内，使微粒形成絮凝。
粘度与流变参数：粘度对混悬剂稳定性关系较大，但粘度过大会影响其流变性，实践中常将塑性物质加入用以调整合适的塑变值。
1.3 质量标准中的要求
中国药典2005年版明确要求混悬剂需进行沉降体积比，以保证其物理稳定性。
2、混悬颗粒剂
混悬颗粒属于颗粒剂的一种，应符合颗粒剂的质量要求。颗粒剂中的药物与辅料应混合均匀，颗粒应干燥、色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。颗粒剂通常需要制粒，其粒度和粒度分布应在一定范围内。
2.1混悬颗粒制备工艺需关注问题
混悬颗粒在制备的过程中必须制粒，其粒度必须控制在一定的范围内。其制粒过程包括湿法制粒和干法制粒两种。湿法制粒一般需加入粘合剂和润湿剂，再通过适宜的筛网，制粒，湿颗粒为防止软化而粘结成块干燥温度一般为60～80℃；干法制粒是指粉末的混合物通过加压而不需热和溶媒的一种制粒法，适用于湿、热敏感的药物。颗粒剂可根据需要加入适宜的矫味剂、芳香剂、着色剂、分散剂、防腐剂等添加剂。
2.2 质量标准中的要求
中国药典2005年版明确要求混悬颗粒需检查溶出度、粒度（用以保证颗粒分布的均匀性）。
3、共性问题
目前对于干混悬剂和混悬颗粒的界定标准比较模糊，主要表现在以下几个方面：
（1）中国药典关于性状一项，混悬颗粒直接描述为“本品为混悬颗粒”，而干混悬剂部分品种描述为“本品为细小的颗粒或粉末”，两者内容有交叉，即在工艺中采用制粒技术的应判定为干混悬剂还是混悬颗粒。
（2）从目前申报情况看，关于干混悬剂制备工艺，大致分为以下三种情况：第一，粉末直接混合；第二，药物与辅料混合后制粒，与混悬颗粒制备工艺基本一致；第三，药物与部分辅料混合后制粒，在与剩余辅料混合，此工艺产生的干混悬剂从肉眼看即有粉末又有颗粒。毋庸置疑，第一种制备工艺完全符合药典对干混悬剂要求，即混悬液应均匀分散，而后两种部分或全部颗粒，无法达到均匀分散。而将其归属于混悬颗粒，颗粒与粉末混合工艺的粒度又难以达到要求。
（3）关于质量标准，沉降体积比作为衡量干混悬剂质量的重要指标，而药典中部分干混悬剂却在正文中明确规定不进行沉降体积比，此类品种包括：工艺中制粒品种和粉末直接混合品种，不进行沉降体积比的理由不明确。
五、小结
对于干混悬剂和混悬颗粒目前界定模糊的现象建议采用下述两种方法进行统一。
1、参照国外药典将干混悬剂和混悬颗粒合并，统一于混悬剂的一种，对制剂工艺无明确要求，可以制粒，可以直接混合，也可以部分制粒部分混合。
关于质量控制，重点为沉降体积比，考虑到单剂量混悬剂的特殊性，可一次性服用，不需长时间放置，可仅做研究，用以考察混悬剂的混悬程度，暂可不订入质量标准中；对多剂量混悬剂或混悬颗粒应明确检查沉降体积比。
2、仍维持目前现状，分为干混悬剂和混悬颗粒两种，隶属于两种不同的剂型。但尚需从制剂工艺上对两者进行明确区分，使其无交叉内容。
对于质量控制，单剂量干混悬剂建议检查沉降体积比，考察其混悬程度，体现混悬剂的特性，用以区分干混悬剂和混悬颗粒，同时混悬颗粒粒度应符合要求。