中药有效部位新药研发应重视有效部位有效性的筛选和确定

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2007-07-09

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审评二部张晓东

中药有效部位是指从一味中药或中药复方中提取的一类或几类化学成分的混合体，其含量达到总提取物的50%以上，而且这一类或几类已知化学成分要被认为是有效成分。中药有效部位新药由于既能体现中药多成分、多靶点、多途径发挥药效的特点，又能使药物有效成分更加富集，药理作用和临床疗效增强，以及利于质量控制水平提高等优势，近年来成为中药、天然药新药开发的重要方向之一。
严格地说有效部位也是一种提取物,是一种由主要有效成分清楚、有效部位化学类型明确、含量占主导地位和功能上具药效作用的物质集团组成的提取物，“有效性”是其基本特征之一。然而，从目前中药有效部位新药的申报资料来看，许多在有效部位“有效性”的筛选和确定方面做的工作不足。申报资料中常见的在筛选和确定有效部位方面的问题主要有以下几个方面：
一、缺乏主动探索研究和比较药理学研究的意识
诸多有效部位新药的立项都是单纯地从植物化学方面方便分离、纯化及容易进行质量控制角度出发，重视对有效部位的提取、精制和质控，忽视其有效性和药效作用强弱的确定和判断依据。此类有效部位的筛选工作往往是简单地建立在植物化学分离鉴别研究的基础之上，分离出来一个化学结构类型相近的中药大类成分，一旦含量达到要求，经过简单的生物活性观察就匆匆上马，认定了要把其开发成一个有效部位新药。在立题之初缺乏对药效有无的综合判定以及药效作用强弱的衡量比较。最后确定出大量“弱效”甚至“无效”的“有效部位”。而在此类有效部位新药的整体药效学研究中，则表现出药效作用强度有限、作用不稳定、作用特点不明确等现象。例如有一个将麻仁中提取分离的脂肪酸类化合物开发成通便、降脂作用有效部位新药的研发案例。从化学成分分离的角度分析，提取分离得到麻仁中的脂肪酸类化合物是切实可行的，但该品种在有效部位有效性筛选和确定方面的工作做得十分有限，也未建立相关的实验模型和药效作用评价方法对脂肪酸是否就是有效部位进行确定。虽然有文献报道脂肪油具有通便作用，不饱和脂肪酸具有降血脂作用，而且麻仁也是临床上常用的润肠通便药，但现在针对的是从麻仁中提取的脂肪酸类化合物，立题之初应该确定为什么麻仁中的其他化学组分如脂肪酸酯、木脂素类、甾体类、生物碱类就不是有效部位，也应该要确定麻仁中提取的脂肪酸类化合物作用强度是否足以开发成药物，尤其是在降血脂作用方面。再看该品种的整体药效学试验，也出现了通便作用起效剂量高、通便和降脂作用不确切等问题，而在长毒试验中则出现了“对受试动物粪便无明显影响”这样一个与药效学研究结论矛盾的实验结果。
二、缺乏对中药有效部位新药安全有效与质量控制的关联性思考
中药药学质量控制的目的是为了保证其安全性和有效性的稳定，因此其控制的应该是与有效性和安全性密切相关的物质。有别于中药复方制剂，目前中药有效部位新药已经有条件也有必要在其研发过程中将质控同其有效性和安全性挂钩，这便是中药有效部位新药有效性、安全性和质量可控性的逻辑关联之处。否则，中药有效部位新药的优势就无从体现，在其开发立题和研究思路上亦会有所偏颇，甚至会偏离方向而导致整个项目的失败。对中药有效部位新药质量控制和安全有效缺乏关联性思考，使两者呈两张“皮”状态，也是目前有效部位有效性筛选和确定方面存在的问题之一。有一以椒目油为有效部位制成平喘药的创新药研发案例，虽说整个提取物有一定的药效，但其控制的部位是其中的不饱和脂肪酸（油酸不得少于15％，亚油酸不得少于20％，α－亚麻酸不得少于25％），可根据目前的文献和研制者提供的数据，尚不能说明其平喘作用与上述不饱和脂肪酸有较强的相关性，即椒目油中可能存在不可知的其他强平喘活性的有效成份或有效部位。而该品种的质控针对的却不是那些真正有平喘活性的有效成份或有效部位。也就是说，由于缺乏对有效部位“有效性”的深入筛选和确定，该品种目前的研究工作并未找到真正具体起平喘作用的物质，而其质量控制则成为游离于药品安全有效性之外的另一张“皮”。由此可以想象，如果允许其上市，即使每批所含不饱和脂肪酸都符合质量标准，但其平喘作用可能会有极大的差异。这显然不是我们的新药研发工作所希望的。
三、缺乏对具体方法学的系统考虑和归纳
从药物研发的客观规律分析，对于药物有效性的筛选应该有一个系统的方法学体系。中药有效部位的筛选也不例外。虽然由于受中药有效部位作用多靶点、多途径因素和中药药效评价实验模型、评价客观指标不完善以及中药基础研究相对薄弱等因素的影响，目前尚难找出一套普遍适用的中药有效部位筛选方法。但对于某一特定的中药或中药复方，针对具体的临床适应症，通过主动的研究和系统归纳，其有效部位筛选和确定方法的建立是可以实现的，也是有必要的。中药有效部位新药开发中，如果对有效部位筛选方法没有进行系统的考虑，则容易导致立题基础的问题。例如有一定位用于病毒性感冒的有效部位新药，其有效部位筛选时仅采用了一种非特异性炎症动物模型（小鼠耳廓肿胀模型），以耳廓肿胀抑制率为评价指标，每组10个样本进行筛选，且在筛选实验中未设阳性对照组。显然，结合药物的适应症，这种筛选实验方法是缺乏合理性的。这个品种后面的主要药效学试验也显示，只有非特异性抗炎作用是比较确切的，其他药理作用强度则非常有限。此案例可见对有效部位筛选方法进行系统考虑和整理归纳的重要性。
“有效部位”何以谓之“有效部位”？其根本出发点是该“部位”首先是“有效”的，也就是说从中药中分离出的这一类或几类化学结构类型相近的成分是被确认对特定临床病证的疗效是确定的。因此，有效部位新药研发，一个重要的关注点是确定的“部位”是否“有效”，而从新药开发的角度分析，也应该是经过药效学强弱综合衡量后，该“部位”的有效性是相对较强的。此外，还需考虑有效部位新药质量控制和安全有效的关联性，否则有效部位的“有效性”筛选和确定便无从深入和真正得以实现。
综上可见，对于中药有效部位“有效性”的筛选和确定，是涉及中药有效部位新药研发立题依据的根本性和原则性问题，直接关系着此类新药研发项目立项的必要性和可行性。希以此文引起有关研究人员对此项工作的进一步重视，共同提高中药有效部位新药的研发质量。

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