小儿领域抗菌药开发的基本考虑

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2006-01-12

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审评三部鲁爽

摘要：抗菌药的适用人群广泛，而且耐药菌的增加以及早产儿或低体重儿、白血病、器官移植等由于免疫功能低下而出现重症感染病例也在增加，临床更需要适宜小儿使用的新抗菌药。因此，对于抗菌药在这部分特殊人群中的安全性和有效性的研究也是必不可少的。本文借鉴了日本抗菌药评价指导原则以及相关注意事项等，针对抗菌药在小儿中进行临床研究的一般研发思路予以了初步探讨。
关键词：抗菌药小儿安全性有效性

一般从小儿用药安全性的立场考虑，在成人中的使用得到确证之后，才会移行至小儿的试验。针对部分小儿的安全性没有确立的药物，要进一步在成人中得到确认之后才能够开始试验。但是，从抗菌药的耐药菌出现的问题考虑，认为以上顺序会使开发的时机过迟。对于需要紧急开发的抗菌药或在同类药中的安全性获得确证的抗菌药，可以选择适当时机开始试验。
1、一般原则
处于发育阶段的儿童与成人的药代动力学，特别是药物的代谢以及不良反应的发生频率方面存在不同。同时，鉴于小儿特有的疾病，其致病菌的检出率以及临床意义等与成人存在差异，除与成人共通的基础试验和临床试验外，还有区别于成人的试验内容。
（1）小儿用抗菌药的开发
A、注射剂
一般与成人用制剂没有区别，药物通过血液直接进入体内，药代动力学上成人与儿童之间的差别不大。
B、口服制剂
成人常用剂型为片剂和胶囊剂，而儿童多见颗粒剂的使用，同时由于不同药物可能存在吸收方面的差异，推测会有与成人不同的药代动力学结果。因此，在对象适应症、菌种方面，小儿与成人可能会有不同。不同药物，小儿与成人在肠道吸收方面会有差异。
（2）根据患者的年龄予以区分
A、低出生体重儿：不满37周出生的新生儿或出生体重不满2500g的新生儿。
B、新生儿：生后28天以内。
C、乳儿：生后29天以上至不满24个月。
D、幼儿：24个月以上至不满6岁。
E、学童：6岁以上至不满16岁。
如果判定某种抗菌药对于新生儿、低出生体重儿有一定的必要性，原则上，需要在包括乳儿在内的儿科领域的临床试验确定了其有效性、安全性之后，才可以开始低出生体重儿和新生儿期的临床试验。
（3）试验开始时期
原则上，在成人使用获得批准之后，并且上市后调查（IV期试验）确定了其安全性之后才开始小儿试验。但是，对于抗菌药，由于耐药菌出现的问题，按这样的顺序可能会导致开发时机延迟，因此，按以下分为3类，依据不同的时期开始试验。
A、希望紧急开发的抗菌药（MRSA用药、耐药肺炎球菌用药等）
发现新耐药菌或已知耐药菌的增加，其他可以使用的抗菌药少等原因，希望在小儿领域快速开发的抗菌药。另外，基于对于流行的病原菌具有可期待效果等某些有利因素，其他有效抗菌药缺乏的情况下。
当可以从成人用药类推这些抗菌药的有效性和安全性时，可以开始试验（IIb期试验）。
B、可以类推在小儿中用药的安全性的抗菌药（β-内酰胺类、大环内酯类等）
从既存的抗菌药或类似药物、小儿科领域的临床经验、成人领域的临床试验结果、幼小动物中的毒理研究结果等，可以类推小儿用药安全性的抗菌药。
属于这一类的抗菌药，需要在确证了成人领域的有效性和安全性之后开始临床试验（III期试验）
同时，对于抗菌谱广、抗菌活性强的抗菌药，需要探讨肠内菌群的变化，要探讨对菌交替或腹泻等的对策。特别是在成人领域的临床试验中的腹泻频率高的抗菌药，必须进行对策研究。
C、需要首先确认安全性的抗菌药（喹诺酮类等）
从以往的类似抗菌药成人领域的临床试验结果、幼小动物中的毒理试验结果分析，必须进一步慎重地探讨在小儿中的安全性的抗菌药。
同时，象喹诺酮类以及同类药物等，目前在小儿中的使用受到限制。原则上需要在成人中的使用获得批准之后，通过再审查确认其安全性，并且申请人对其安全性负责的前提下开始小儿的临床试验。
2、非临床试验
加上成人领域的非临床试验，以下的小儿非临床试验是必要的。
（1）体外抗菌活性等
A、百日咳菌、B群链球菌等小儿科领域中检出频率较高的细菌的抗菌活性。
B、对于可能用于新生儿的抗菌药，使用人血清白蛋白进行蛋白结合力以及与胆红素的竞争结合试验。
（2）动物试验
A、使用成熟动物进行的试验
包括围产期/哺乳期的生殖毒性试验和遗传毒性试验。根据使用时间的长短或怀疑有无致癌性等，考虑是否进行致癌试验。
B、幼小动物中进行的安全性评价
（A）毒理试验
（B）药代动力学的确证
（C）如果考虑抗菌药在结构上有如酯等侧链代谢物对小儿有影响的情况下，需要对此进行研究。
D、幼小动物和成熟动物的药代动力学比较
依据上述资料，由小儿感染症或化学疗法专家对抗菌药的必要性、在小儿中的有效性、安全性进行分析讨论之后，来决定临床试验的开始。
临床试验中对于有效性、安全性以及小儿药代动力学评价，特别是代谢的研究，有必要在最低数量下进行。要考虑在最小数量下采集标本。
3、临床试验
（1）临床试验的顺序以及注意点
A、决定临床试验是否开始
对于进行小儿的临床试验，需要申请人和多数的专家针对开发的抗菌药的有效性、安全性、儿科领域中开发的必要性以及临床试验计划、非临床试验结果、成人领域的临床试验结果进行综合讨论的基础上，决定是否开始临床试验。
B、试验方案的制订
（A）遵守GCP要求。
（B）明确受试者是住院还是门诊。
（C）临床试验需要小儿感染症专家负责。
（D）临床试验的实施地需要具备临床诊断检查能力以及备有针对不良反应的设备。
决定进行临床试验之后，需要对参加机构进行试验目的说明，并获得理解和赞同。
（2）临床试验
原则上以获得了代理人（双亲）书面同意的小儿为试验对象，根据试验方案开始试验。
在此对用量、用法、使用期限进行研究，明确开发的抗菌药的特性（有效性、安全性、顺应性等）。小儿的临床试验建议从学童开始确定有效性和安全性，依次向低一级年龄层评价。
出于伦理的考虑，虽然小儿科领域的临床试验不需要进行比较试验，但是，有必要在一定的基准下，与其他的抗菌药进行比较。这个基准需要引用文献并详细地记载于临床试验方案中。
（3）关于吸收、排泄、药物移行试验
吸收排泄试验可以以获得同意的小儿为对象，依据制订的方案实施。可能的话，建议进行食物或牛奶影响试验，以及蓄积试验。
4、给药量的决定
参考成人使用剂量，综合抗菌活性、在小儿中的药代动力学、以往的经验等进行临床试验，依据试验结果决定临床用量。一般根据体重设定给药量，并设定高年龄儿童使用上限。
以上仅仅对于抗菌药在小儿中进行有效性和安全性评价的基本理念和一般注意事项予以了讨论，许多内容还需要在临床试验中继续积累和完善。也希望我们有一个探讨的平台，为抗菌药规范开发提供良好的学术基础。

参考文献：
1、抗菌床违ぅ丧楗ぅBR> 2、小箍祁I域の床