自从2021年Georg Schett教授在全球首次将自体CAR T疗法应用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗并获得革命性的突破以来，CAR T疗法在自免疾病中的临床探索不断取得新的进展。最近Georg团队的研究更进一步证实了，相对于传统的单抗及TCE，只有CAR T疗法能够实现深度的淋巴结B细胞清除，CAR T治疗自身免疫性疾病展示出了显著的临床优势。遗憾的是，自体CAR T面临生产工艺复杂、制备周期长、成本高昂等多项挑战。此外，患者在接受体外生成CAR T治疗前，还需要进行化疗清淋。这些方面极大限制了CAR T这颠覆性的疗法应用于广大自免病患。 基于mRNA-LNP的In vivo CAR T技术通过靶向LNP精准递送mRNA至T细胞，直接在自免患者体内将内源性T细胞原位改造为CAR T细胞，有望克服体外生成CAR T的众多挑战，无疑是下一代颠覆性CAR T技术。2025年6月30日，AbbVie宣布以21亿美元收购Capstan，则是将体内CAR T的行业热度推上了新的高度。基于抗体偶联LNP-mRNA能否在选择性地递送至自免病人T细胞？能否表达出相当峰度的CAR T？进而能否清除B细胞？安全性如何？以及高频次给药导致的免疫原性等问题都亟待通过临床试验来验证。 2025年9月，虹信生物（MagicRNA）在新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）上全球首次公布了基于mRNA-LNP的In vivo CAR T候选药物HN2301在系统性红斑狼疮(SLE)病人的临床试验研究数据，论文题为“In vivo CD19-CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus”，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科陈竹教授、CAR T自免治疗先驱Georg Schett教授、虹信生物创始人查高峰博士为论文共同通讯作者，中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科王倩主治医师、虹信生物CSO肖泽秀博士、中国科学技术大学附属第一医院检验科郑旭博士和安庆市立医院风湿免疫科王贵红主任医师为论文共同第一作者。 该临床研究论文展示了虹信生物基于抗体偶联LNP的mRNA CAR T候选药物HN2301的最新临床数据：通过虹信生物工程化细胞靶向平台（EnC-LNP）开发新型靶向CD8的脂质纳米颗粒递送编码CD19 CAR的mRNA，在SLE病人中首次实现了CAR T细胞重编程、B细胞清除，同时观察到了良好的安全性以及初步的临床疗效。该论文的发表宣告mRNA-LNP路径的In vivo CAR T正式进入临床研究阶段，并且在人体上首次获得了临床验证。 HN2301的核心成分由自主知识产权的可离子化氨基脂质（ILB-3132）、人源化的CD8靶向抗体片段以及自主知识产权的Anti-CD19 CAR mRNA组成，为静脉滴注给药。 患者接受低剂量HN2301进行安全性验证 本研究共纳入5例难治性SLE患者。其中四例合并狼疮肾炎（LN），均为女性，年龄介于31-46岁之间，SLEDAI-2K基础评分为8-22分，患病时长至少7年，最长达18年。基础用药包括羟氯喹（HCQ）、环磷酰胺（CTX）、他克莫司（Tac）、环孢素（CsA）、泰他西普（TACI ）、马替麦考霉酚酸酯（MMF）等。 给药前无需清淋处理，首先使用低剂量(2mg/dose)进行了单次给药，首次输注HN2301前一周内停用免疫抑制药物，给药后患者出现了一过性的发热，并且伴随着CAR T细胞的生成。给药后6h监测到外周血中CAR T达到10%，以及外周B细胞水平降低至给药前10%。第2名患者给予了3次2mg给药，每次间隔48h，观察到了每次给药后CAR T细胞生成与B细胞水平降低，但未能实现B细胞清零，并且观察到了与第一例患者相似的安全性。 两个低剂量病人的给药初步证明了低剂量下单次与多次给药的安全性，以及观察到了CAR T的生成与B细胞一定程度的清除，同时也证实了重复给药下，CAR T的表达与B细胞的清除，初步在人体上证明了重复给药的可行性。 以上数据支持开展下一步的剂量递增研究。 患者接受中剂量HN2301进行有效性验证 从第3患者开始，进行剂量爬坡，即单次剂量为4mg，每48h给药2-3次。输注6小时后，外周血中检测到CD8+ CD19-CAR T细胞。外周血中CAR T细胞在每次输注HN2301后6小时达到峰值，最高重编程比例达到了60%以上，并在2-3天内降至基线水平。CAR在非CD8+ 的T细胞上脱靶表达小于10%。令人鼓舞的是，在第一次治疗后6小时内接受4mg剂量的患者外周血中循环B细胞完全耗竭（<1 B细胞/μl），并且耗竭持续了7-10天。重要的是，CD69在CD8+细胞上显著上调，而在CD4+ T细胞上未观察到，这表明CAR T细胞被激活。 通过QPCR检测到CAR-mRNA在每次输注HN2301后6小时达到峰值，且多次给药下CAR-mRNA水平与第一次给药后的水平相当或更高。 对于安全性评估，所有3例中剂量患者在第一次给药后均出现1级CRS，这与CRP和IL-6水平升高相关，3例患者均接受了单剂量tocilizumab治疗。值得注意的是，肝酶，包括天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT），在观察期间保持正常范围。除短暂性淋巴细胞减少外，未见明显的血液异常。此外，在治疗期间或治疗后未观察到神经毒性作用或其他严重不良事件。 与HN2301清除B细胞一致，抗核小体抗体在3例患者中显著下降，患者4和患者5抗dsDNA抗体也下降。患者4、5在经HN2301治疗后2-3个月补体水平恢复到正常范围。经过三个月的观察，患者3的系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI-2000）评分从14分降至4分，患者4从22分降至2分，患者5从9分降至6分。 总结 本研究首次证明了基于靶向LNP的体内CAR T治疗SLE的可行性。 本研究共同通讯作者、自免CAR T治疗先驱、国际知名风湿免疫学家Georg Schett教授 “这项研究是整个细胞治疗领域的一个重要里程碑，并取得了革命性的突破，我们第一次看到功能性CAR - T细胞直接在患者体内产生，实现了B细胞的快速清除和自身免疫性疾病的临床改善。这些发现，加上良好的安全性，为免疫治疗的新时代铺平了道路。” 研究团队正在探索优化输注剂量和流程，并将逐步扩展到治疗其他复发难治性自身免疫病。随着技术的不断成熟和完善，体内原位生成CAR T细胞有望成为自身免疫病治疗领域的一项颠覆性技术，真正实现细胞免疫治疗的普及化和规模化，为广大自身免疫病患者带来新希望。 参考资料 Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al. CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease — a case series with follow-up. N Engl J Med 2024, DOI: 10.1056/NEJMoa2308917 Wang Q, Xiao Z, Zheng X, et al. In vivo CD19-CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2025, DOI: 10.1056/NEJMc2509522 Tur C, Eckstein, M, Bucci L, et al. Effects of different B-cell-depleting strategies on the lymphatic tissue. Ann Rheum Dis 2025, DOI: 10.1016/j.ard.2025.06.2120
First-in-Human！虹信生物在NEJM上公布基于mRNA-LNP的In vivo CAR T临床数据
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