【文献速递】来那度胺联合利妥昔单抗治疗初治晚期FL：RELEVANCE试验10年随访分析

来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）已在美国和欧洲获批，用于治疗既往接受过治疗的成人FL患者。在多项Ⅱ期研究以及大型前瞻性Ⅲ期RELEVANCE试验中，该联合方案也被用于评估其在不同肿瘤负荷的初治FL患者中的疗效。在RELEVANCE试验的中期分析（中位随访37.9个月）中，R2方案与基于利妥昔单抗的免疫化疗（R-chemo）方案在两个共同主要终点——120周时确认/未确认的完全缓解（CR）率及无进展生存期（PFS）方面，显示出相似的疗效。两组的3年PFS率分别为77%和78%，OS率均为94%。在第二次中期分析（中位随访72个月）中，两组的6年PFS率分别为60%和59%，OS率均为89%。

本文报告了RELEVANCE试验预先计划的10年最终分析结果，借此完成对PFS的成熟评估。

RELEVANCE试验的研究设计与实施细节、入排标准以及给药方案和计划此前已有发表。RELEVANCE是一项国际多中心、随机（1:1）、开放标签的Ⅲ期临床试验。在该试验中，既往未经治疗的1至3a级FL患者被随机分配接受R2方案或3种R-Chemo方案中的1种治疗，随后两组均接受利妥昔单抗维持治疗。随机化根据滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分（低危：0或1分；中危：2分；高危：3-5分）、年龄（≤60岁 vs >60岁）以及病灶大小（≤6 cm vs >6 cm）进行分层。

PFS的最终分析由独立审查委员会采用国际工作组标准进行评估。该分析将在所有随机化患者中发生456例PFS事件，或达到9.5年的中位随访时间时进行（以先发生者为准）。至下次淋巴瘤治疗时间（TTNLT）和总生存期（OS）的分析在PFS最终分析时同步进行。根据多项预后因素对PFS进行了预设的亚组分析，包括FLIPI评分和24个月内疾病进展（POD24，定义为在初始免疫化疗后24个月内发生疾病进展或因淋巴瘤死亡）。安全性分析主要关注第二原发恶性肿瘤（SPMs）的发生率。

2011年12月至2014年11月期间，共有1030例患者（意向性治疗人群）被随机分配接受R2或R-Chemo方案治疗；其中1010例患者至少接受了1剂研究治疗，819例患者进入临床随访（R2组419例，R-Chemo组400例）。

在这1030例患者中，有71例（6.9%）失访：R2组为7.2%，R-Chemo组为6.6%。在这71例患者中，有15例（21.1%）在治疗期间失访且已出现疾病进展或复发，两个研究组的比例相似。在随访期间，R2组和R-Chemo组分别有98例（23.4%）和92例（23.0%）患者退出了研究，最常见的原因是死亡（分别占45.9%和58.7%）。

截至2024年4月30日的截止日期，中位随访时间为118.2个月（9.85年），各研究组之间相当。两个共同主要终点——120周时的CR（确认/未确认）率和PFS在两个研究组之间均无显著差异。R2组的中位PFS为110.6个月（95%置信区间[CI]，84.4-未达到），而R-Chemo组为102.8个月（95% CI，82.8-未达到）；两组的估计PFS率分别为46.4%和46.6%（图1A）。按年龄、FLIPI评分和最大淋巴结最长径分层时，各组间的中位PFS也无差异（分别为110.6个月和102.8个月）。

两组均未达到中位OS和TTNLT（图1B-C）。估计的10年OS率在R2组为82.4%，R-Chemo组为81.1%；TTNLT率分别为62.2%和66.3%。治疗组间的TTNLT无显著差异（估计风险比，1.186；95% CI，0.954-1.475；分层P = .123）。共有227例患者因疾病进展或复发接受了治疗，其中R2组118例，R-Chemo组109例；给予的治疗大多为免疫化疗联合方案。

图1

RELEVANCE试验中R-Chemo方案观察到的疗效结果，与Ⅲ期随机研究PRIMA12和GALLIUM13中接受R-Chemo诱导治疗序贯利妥昔单抗维持治疗患者的长期随访结果一致。在PRIMA研究中，预估的10年PFS、OS和TTNLT率分别为51.1%、80.1%和53.4%。在GALLIUM研究中，研究者评估的7年PFS率、TTNLT率和OS率与RELEVANCE试验中R-Chemo组报告的结果相似（7年PFS率：55.7% vs 54.5%；TTNLT率：65.4% vs 69.9%；OS率：87.2% vs 87.0%）。

同样，RELEVANCE试验中R2方案观察到的疗效结果与Ⅱ期瑞士临床肿瘤研究组（SAKK）SAKK 35/10研究相似。在该研究中，患者接受了为期18周的短期R2诱导治疗且未进行维持治疗（中位随访9.5年；中位PFS为9.3年；中位TTNLT和OS均未达到）。尽管不同研究在试验设计、样本量、治疗时长与维持方案上存在差异，跨研究对比仅可谨慎解读，但上述数据提示：两药联合使用时，是否需将R2方案维持至6个月以上以实现最优疾病控制，其最佳用药时长仍有待商榷。

PFS亚组分析显示，R2方案的疗效独立于若干传统预后因素（图2），如肿瘤负荷和FLIPI高危评分（图3A-B）。在Ann Arbor I期或II期FL患者以及在北美入组的患者中，观察到R-Chemo方案具有获益的趋势，但该趋势无统计学显著性。POD24的患者预后差于未发生POD24的患者，差异具有统计学意义（估计风险比，6.215；95% CI，4.487-8.608；P <0.0001；图3C）。发生POD24和未发生POD24患者的8年生存率分别为50.9%（95% CI，41.9-59.3）和88.1%（95% CI，85.5-90.3）。在发生POD24的患者中，两个治疗组之间未观察到具有统计学意义的生存差异（图3D），证实POD24可作为一线 R2 治疗后不良预后的有效预测指标。

与传统临床因素不同，如记忆样FL亚型这样的生物标志物，可通过常规实践中的免疫组化算法进行识别（如在RELEVANCE研究的背景下所示），可能有助于更好地筛选出从R2方案（相较于R-Chemo方案）中获益的患者。

图2

图3

在安全性分析集的1010例患者中，几乎所有患者（99.3%）在研究期间至少报告了1次治疗期间出现的不良事件（R2组为100%，R-Chemo组为98.6%）。在长期随访中未发现新的或意外的安全性发现，尤其是在感染方面。总体而言，共有15例患者（1.5%）发生了5级治疗期间出现的不良事件。

在RELEVANCE试验中，164例患者共报告了207例第二原发恶性肿瘤（SPMs）（包括R2组的79例患者[15.6%]和R-Chemo组的85例患者[16.9%]），其中大多数为实体瘤。R2组和R-Chemo组分别有22例（4.3%）和32例（6.4%）患者报告了非黑色素瘤皮肤癌。RELEVANCE试验报告的SPMs发生率略高于SAKK 35/10研究（13%）和GALLIUM研究（16.1%）。这种差异可能归因于RELEVANCE试验中预先设定的严格SPM报告程序。尽管如此，SPMs的累积发生率较低，为每100患者年2.11例。由于治疗组之间无统计学显著差异，此前引发的担忧在一定程度上得到了缓解，这也表明SPMs发生率较高的情况仅限于来那度胺在骨髓瘤治疗中的应用。

在整个研究期间共发生174例死亡，两组各87例。最常见的死亡原因为淋巴瘤，其次为第二原发恶性肿瘤：R2组为3.2%，R-Chemo组为2.8%。SAKK 35/10研究（R-Chemo组为1.8%）和PRIMA研究（R2组为1.3%）报告的发生率略低。尽管疾病控制仍是FL的首要目标，但在接受免疫化疗或免疫调节方案治疗的患者的长期随访中，第二原发恶性肿瘤仍是主要关注点。

这项大型研究具有多项优势，尤其是其头对头比较R2方案与R-Chemo方案的设计、计划的长期随访以及较高的患者留存率。然而，随机化仅限于治疗组（R2与R-Chemo，1:1），未对具体的化疗方案进行分层，因此无法在这些化疗方案之间进行直接比较。

综上所述，RELEVANCE试验的最终分析证实了R2方案与R-Chemo方案在疗效结局上无差异，且无新的安全性问题，这确立了R2方案作为既往未经治疗的晚期FL患者有效的无化疗替代方案的地位。本研究10年随访数据可为临床长期生存预期建立参照标准，同时也能为当前多项处于一线临床探索阶段、极具潜力的无化疗新型联合方案提供对照基准。

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