口腔溃疡是以口腔黏膜组织丧失为特征的继发性病变。通常，口腔溃疡的症状包括局部创伤、复发性阿弗他口炎（RAS）、病毒和细菌感染、过敏反应、药物不良反应或全身性疾病。具有疼痛明显、周期性、复发性及自限性的特点。因此，口腔溃疡治疗药物也是药物研发人员一直重点关注的领域。
口炎清颗粒是一款中成药，由天冬、麦冬、玄参、山银花、甘草五味中药组成，具有滋阴清热、解毒消肿的作用。在中国药典2015年版中，口炎清颗粒被记载用于治疗口腔和咽喉炎性疾病，如RAS、口腔白斑和口腔扁平苔藓。 在以往的研究中，研究人员通过体外细胞实验及动物实验多次证明了口炎清颗粒的抗炎作用。但由于口炎清颗粒中含有大量成分，其发挥口腔溃疡治疗作用的有效机制仍不清楚。因此，在新的研究中，研究人员建立了图一所示的思路来研究口炎清颗粒抗口腔溃疡机制。
图一 口炎清颗粒抗口腔溃疡机制研究思路
具体来说，首先，采用综合方法对活性成分和口腔溃疡病的多个靶点进行检索和筛选。其次，基于活性成分靶点和口腔溃疡病靶点，建立了口炎清颗粒的网络药理学研究，通过网络分析获取了关键靶点，并富集其生物学途径。然后，为了验证网络分析的结果并演示活性成分如何作用于靶标，使用Discovery studio软件进行了分子对接研究。最后，通过动物实验验证上述方法的可靠性。 在动物试验中，研究人员使用了睡眠剥夺的苯酚诱导口腔溃疡模型来验证口炎清颗粒对口腔溃疡的作用机制。这主要是因为口炎清颗粒在我国主要用于治疗因失眠而加重的口腔炎症疾病。并由研究已经证实睡眠不足会加重苯酚引起的大鼠口腔溃疡，延缓愈合过程。 根据上述思路，研究人员首先根据前期的的分析研究进行口炎清颗粒主要化学成分的选取，在分析研究中，研究人员通过高分辨率质谱技术对口炎清颗粒主要成分进行了鉴定，发现有16种化合物在其抗炎作用中起重要作用。因此，这16种化合物被视为口炎清颗粒的活性成分，其化学结构见图二。研究人员通过中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）、毒理基因组学数据库（CTD)和SwissTargetPrediction数据库（STPD)等多个数据库对这16种化合物的潜在靶点进行了收集。
图二 口炎清颗粒主要抗炎活性成分
接着，研究人员又通过OMIM和Genecards数据库对口腔溃疡的靶点进行了收集。然后通过String网站进行了蛋白质相互作用（PPI）分析；以及用DAVID数据库进行了基因本体（GO）富集和通路富集（KEGG）分析；并用Discovery studio对相应的靶点进行了分子对接研究。 为了验证上述网络药理分析及分子对接研究的可靠性，研究人员进行了动物实验及试剂盒实验验证，再次证明了口炎清颗粒的疗效和作用机制。
图三 动物实验结果分析
新的研究证明了口炎清颗粒多组分、多靶点作用的特点，在口腔溃疡的综合治疗中具有较大优势。同时，中药的现代作用机制一直是中药开发和推广的最大瓶颈所在，本研究也为相应中药现代化研究提供了参考。 *文中图片出自参考资料1 参考资料： 1. Discovery of the possible mechanisms in kouyanqing granule for treatment of oral ulcers based on network pharmacology，2020； 2. Oral ulcers: clinical aspects. A tool for dermatologists，2009； 3. Sleep deprivation worsened oral ulcers and delayed healing process in an experimental rat model，2019.
作者简介：
云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
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