关于头孢孟多酯钠及其制剂含量测定问题的探讨

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2007-03-14

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审评三部赵霓蒋煜

摘要：目前国内多家厂家申报头孢孟多酯钠及其制剂，对其质量标准中主药含量测定方法存在的问题进行了探讨，并与国外标准进行了比较，旨在提醒注册申请人，应该重视对照品的研究。
关键词：头孢孟多酯钠含量测定对照品

头孢孟多酯钠（cefamandole nafate）属于第二代头孢菌素类抗生素，为头孢孟多（C18H18N6O5S2）的前体药物，静脉或肌肉注射后在体内迅速水解为有效成分头孢孟多。该药物为美国礼来公司1972年研制的第二代半合成的头孢菌素，于1978年应用于临床，商品名为Mandol。目前，美国药典、英国药典均已经收载本品。我国于1979年由上海第三制药厂抗生素研究所研制成功，原料药和粉针剂分别被纳入了卫生部部颁标准WS1－202－87和部颁标准WS1－203－87。
由于受合成工艺以及该前体药物化学稳定性的影响，头孢孟多酯钠通常含有少量头孢孟多。英国药典收载的头孢孟多酯钠标准中，检查项下对头孢孟多游离酸（即头孢孟多）的含量控制为不得过9.5％（以无水无碳酸钠计）。鉴于后者为活性成分，国内外质量标准中在计算本品含量时，将二者的含量均计算在内，然后折算为按照活性成分头孢孟多计的含量。但在实际操作过程中，国内申请人在该项存在一定问题。做如下分析：
一、国内外已有质量标准：
目前头孢孟多酯钠原料已有国内外质量标准中含量测定方法如下：

二、申报情况
由于极谱法应用不普遍，目前国内申报单位均参照英国药典，采用HPLC法，但含量计算方法存在以下问题：
BP方法为分别计算二者含量，折算后再计算头孢孟多含量之和，而目前申报标准多为采用头孢孟多酯钠与头孢孟多面积和进行计算，并在标准中列出计算公式，以注射用头孢孟多酯钠为例，有以下几种计算方法：

公式（1）中以游离头孢孟多和头孢孟多酯钠的峰面积之和计算含量，由于游离头孢孟多和头孢孟多酯钠为非同质物，二者在测定波长处的响应因子（即通常所说的紫外吸收系数）不一定相同，不宜简单地将二者峰面积相加，该方法不尽合理。除非申报单位对二者在此波长下的响应因子进行考察，得出响应因子不干扰计算结果的结论。
公式（2）、（3）中用头孢孟多与头孢孟多酯钠分子量比0.9025作二者峰面积折算因子，由于峰面积与分子量无必然关联，该折算方法并不合理。
公式（2）用头孢孟多纯度校正头孢孟多酯钠对照品称量值，理论上合理，但因对照品也为混合物，其头孢孟多纯度如何计算仍是待解决的问题。
三、问题分析和解决方法：
申报标准与BP标准计算方法不同的主要原因为对照品所致。
BP提供的头孢孟多酯钠对照品中明确标示出头孢孟多酯钠和头孢孟多的含量，在测定样品含量时完全可分别计算两种成分含量，再折合相加即得。准确、直观。
目前国内多数申报单位无法提供分别标示两个成分含量的对照品，自行制备的对照品仍按抗生素单一前体药物对照品的标示原则，只简单标出按活性成分头孢孟多计算的纯度（经头孢孟多酯钠含量折算而来），因此无法分别准确计算出样品中两种成分的含量，只能以计算公式计算。但是通过上述分析，仍然可以看到这些计算公式存在不同的问题。
无法获得标准品是申报单位采用计算公式折算法的一个原因，另一个主要原因是混合物对照品标化时存在一定困难，且国内申请人对标准品的研究多不够重视。文献报道[1]头孢孟多酯钠在水溶液中极易发生水解，多采用溶液临用新配或将其完全水解后测定水解物含量的方法来测定，在对照品的标化和传递过程中，这种不稳定性非常容易引入误差。
目前可采用多种方法标化头孢孟多酯钠对照品中两个成分的含量。如国内文献报道[1]可使用核磁共振法（NMR）标化头孢孟多酯钠对照品，其定量基础是各化学环境不同的粒子吸收峰的面积只与所包含的粒子数有关，故不需引进任何校正因子，可直接根据各共振峰的积分值推算所代表的自旋核的数量，此法不需外标对照品，仅以含量已知的普通化学对照品为参比内标，选择合适的定量峰用于计算，就可测得样品的绝对含量。申报单位在研究过程中也可采用其他方法，如LC/MS、二极管阵列检测器等方法进行分析，或者将二者分别制成对照品后进行标化，该法更易于二者峰位的确认，但难度更大，需提取出纯度较大的单体。当然，也可以直接从国外药典会购买标有二者含量的对照品使用，或以此来自行标化工作对照品进行质量研究。
对照品的制备和标化是申报单位面对较棘手的问题，特别是存在多组分的混合物对照品的标化。申报单位应在研发过程注意收集国内外对照品相关信息，重视对照品的研究，并及时与中检所等国内权威单位沟通协作，以利于有效控制药品的质量。
参考文献
胡敏，胡昌勤. 1H－NMR法分析头孢孟多酯钠对照品. [J]. 中国抗生素杂志，2004,29(9):534

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