从药品属性谈中药新药研发

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2007-11-28

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审评二部唐健元

根据《中华人民共和国药品管理法》规定，“药品”是指“用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质”。从《药品管理法》对“药品”的定义来看，“药品”具有三个方面的特征：一是使用对象为某一类特定人群；二是其用途在于预防、治疗或诊断人类疾病；三是其使用有着严格的规定。因此，新药研究应围绕说明这三个特征进行，而不少中药新药研发往往过于强调自己的中医属性，忽视了中成药作为药品的基本属性。
一、中药新药研发的立足点
从临床治疗学角度而言，无论中医还是西医，临床治疗强调的都是个体化治疗，这需要基于患者的病史和个体情况“量体裁衣”式地具体用药。尤其中医药理论的核心在于“辨证施治”和“随证加减”，其整个理论体系指导思想的实质就是强调应根据疾病变化和个体情况“动态用药”。因此长期以来，传统的膏、丹、丸、散等中药成方制剂在中医临床实践应用中是比较局限的，多为外伤、急救和部分慢性疾病需长期守方使用者。由于“汤剂”是最能诠释中医理论思想和满足临床疗效的传统剂型，因此相对于“汤剂”而言，中药成方制剂的发展则显得相对保守，这种基于治疗学角度的思维方式在一定程度上也限制了中成药的发展。因此，基于对药品应服务于某类特定人群的认识，笔者建议中药新药的研发应首先立足于群体化用药的价值去思考能够满足怎样的临床需求，并应结合中医药已明确的优势或可能的优势进行考虑。
二、中药新药有效性指标或研究终点的考虑
如前所述，“药品”是能够为某类特定人群带来临床获益的物质，因此新药临床试验应能证明该类人群究竟从中得到怎样的获益，新药的有效性评价须结合疾病的治疗目标进行考虑。如糖尿病的临床治疗目标是①纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量；②防止糖尿病急性代谢紊乱发生；③延缓和预防慢性并发症的发生和发展。因此对于糖尿病患者无论是单药治疗还是多药联合治疗，均需要严格、有效地控制血糖。对受试药的考察无论是建立在联合用药基础上还是单独用药均应使受试者达到治疗目标才可能具有上市价值。当面对多个疗效观察指标，还应认真分析各个观察指标的特征和稳定性，从中选择可靠的观察指标作为主要疗效评价指标，并基于对主要疗效评价指标的选择和受试药特性的认识，制定好观察窗和观察终点，从而保证临床研究设计的科学性和可重复性。又如目前对肿瘤治疗的认识由以前的“无瘤生存”向“带瘤生存”观念转变，其临床评价的重点也随着由单纯考察瘤体变化向有无生存期获益和生活质量改善方面转变，而已往追求的瘤体变化指标现在仅是肿瘤药物有效性考察中的一个次要方面。
至于临床研究设计中如何看待中医证候指标，笔者认为像功能性疾病或某些慢性疾病需改善患者生活质量时对中医证候的评价有一定意义外，单纯以中医证候或某个症状的改善作为上市依据可能还不够充分，因为上市“药品”的价值在于通过药物治疗使得疾病获益（关于对症治疗药物的开发不在本文讨论之列），这与传统中医临床上的证候获益既有重叠也有区别，因此建议研制方应根据药品的上市评价原则并结合适应症和研究目的尽量选择终点指标进行考察，如有恰当的替代指标，也可以在上市前研究中对终点指标进行替代，但在上市后研究或Ⅳ期研究中须对终点指标进行考察。
三、中药新药的临床设计与中医辨证
药品上市前所进行的临床研究，通常要求受试者高度的一致性和干预措施的一致性，这种同质性设计的目的是为了尽可能地减少干扰因素以利于更好地考察新的干预措施在同类人群中的有效性和安全性。但中医辨证思维体系中有“以证统病”和“异病同治”之说，即不同疾病若证候本质一致，则可采用相同的治则、治法，甚至是相同的处方，这在中医临床实践过程中是比较普遍的现象。但在进行临床设计时，不能笼而统之的“以证统病”，不同的病种、不同的干预因素均应单独进行考察，这是临床科研设计和中医辨证思维上的差异。
四、中医术语与说明书的撰写
中医术语多宏观、抽象，往往一个术语背后有着丰富的内涵，如黄疸、淋证等，但说明书的撰写是基于新药上市前的研究数据予以客观描述，其反映的相关内容必须要有客观数据的支持，数据不支持或没进行研究的则不能擅自添加或夸大。例如某一临床研究仅观察了受试药对某个化疗方案的非小细胞肺癌患者的减毒作用，那么说明书不能模糊地描述为“可用于减小肿瘤患者化疗后的毒副反应”。正是因为“药品”的使用有着严格规定，需要借助于说明书来准确指导临床科学、合理用药，因此说明书撰写的基本原则就应该是“有一说一”。
五、小结
药品作为与公众健康息息相关的特殊流动商品，从研发到上市有着严格的审批程序，而管理当局批准新药上市的前提是基于支持其“质量可控和安全有效” 的数据是否足够充分。
继承和发展是矛盾的统一体，中药的发展不能背离对传统的继承，但也不能因为继承而束缚手脚。在新药研制中我们还必须高度关注的是中药开发的可持续性，中成药的开发毕竟受资源和环境的限制，不当的开发利用很可能面临资源匮乏和环境破坏，同时基于新药研制过程中还存在着诸多不可预测的风险性，因此笔者建议研制者应更理性地看待中药新药的研发。
以上个人观点谨供参考。

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