对国内已上市药品进行某些改进--立题等问题浅析

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2008-05-12

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审评四部审评八室王水强

摘要：对“已上市药品加以改进”是药品研发的方式之一，本文对该类研发中需特别关注的问题进行了简要分析，希望研发者予以重视。

近年来，创新药研发的难度越来越大，虽然研发投入不断增加，但成功的药品却不断减少。在此背景下，对已经成功上市的药品进行深入研究，以求进一步明确其作用机制、发现新的治疗作用、拓宽药物的适应症范围，不失为一种有效的药品研发途径。
最近遇到数例所谓改变给药途径、改进剂型的药品，经审评发现，由于前期调研不够，未全面了解原上市品种的情况，对其优、缺点缺乏全面的论证，所做研发工作缺乏稳固的基础，常常存在致命问题，立题依据不成立，花费资源、人力，耗时很长却绝无成功机会。
本文试图对“改进已上市品种的药品研发”中需特别关注的问题进行简要分析，希望对有关研发人员有所助益。
一、结合拟改进药品的适应症，全面了解有关适应症的治疗现状及发展方向
获得拟改进药品的法定说明书，全面调研临床应用情况，明确说明书中的适应症是否仍然适用，系统分析该药用于相应适应症的临床疗效、安全性。对于早年批准上市的药品，由于原来的管理可能不够严格，临床试验的要求较低，批准说明书中的适应症也可能缺乏足够的支持性数据，所以，在立题时，不可仅仅根据原说明书中的适应症就认为该药有广阔的发展前景。
对于某一特定适应症，常常会有多种治疗药物可供选择。需通过多种途径、方式，全面了解有关适应症的现有治疗药物，临床治疗的发展趋势或方向，目前临床认可及优先推荐的药物。药物是用于防病治病的，因此，药品研发必须符合临床需要，临床需要永远是药物研发的出发点与落脚点。必须避免不考虑临床情况的药物开发。
二、明确拟改进药物本身在临床上的治疗地位
有些药物虽然已经上市多年，但与新上市的药品比较可能会存在疗效或安全性方面的一些问题，通过改进也不一定能够达到拟定目标。
在试图对已上市药品进行改进前，必须进行全面的分析、比较，与现有的其它治疗药物进行全面的比对，明确拟改进药物在相关适应症的治疗药物中的地位。对于那些已经没有确切应用价值的上市药物，在立题时就应该予以排除在外。
三、了解拟改进药物的优、缺点
在进行此类研发时，正确选择改进对象是非常重要的。应全面了解、充分把握拟改进药物的总体情况（全貌），切不可在不明确其药效、安全性的情况下进行研发。要选择那些临床疗效、安全性均得到广泛认可但确有某些缺陷的药物，而且通过改进确实有可能使药物的疗效、安全性得到改善。
四、改进目标，达到目标后的产品与现有其它治疗药物的比较优势
需密切结合临床需要拟定改进目标，通过深入调研、分析、咨询有关专业技术人员等手段，基于实验数据或文献资料等，确定拟进行的改进有无临床意义，探讨改进达标后的产品有无临床实际价值。即使拟改进药物值得进一步研究，改进后较改进前的疗效、安全性有所改善，但是，如果改进达标后的产品与现有的其它治疗药物比较仍没有什么优势，则根本没有必要进行该项改进。
五、卫生经济学问题
在课题立项时，除了要预测改进后产品的效益/风险外，尚需充分考虑改进的技术条件、资金投入、投入/产出等问题。
六、不成功个案简介
1、 α片已经获准上市销售多年，由于α为难溶性化合物，片剂的生物利用度较低，因此，有一家公司耗时较长时间研发了注射用α。但是，虽然原片剂的说明书中有较多适应症，但该药为很久以前获准上市的药品，由于历史的原因，缺乏大规模的临床试验数据，无循证医学证据，临床疗效不明确。随着临床治疗学的发展、相关适应症治疗药物的增加，由于疗效、安全性问题，目前α片在临床实践中已较少应用。本研发失败的主要原因：“拟改进药品”选择不当。
2、 β注射液已获准上市多年，其半衰期为数小时，临床给药方法为每日1次或隔日1次。有一家公司通过改进辅料工艺研制了新型β注射剂，旨在延长β的半衰期，降低不良反应d。但是，虽然原注射剂的说明书中有较多适应症，但该药为很久以前获准上市的药品，由于历史的原因，缺乏大规模的临床试验数据，无循证医学证据。在临床实践中，半衰期短并不是β注射液的缺陷，β注射液也不存在严重的不良反应d问题。本研发失败的主要原因：未充分调研β注射液存在的临床问题（研究基础薄弱、半衰期、不良反应等），立题没有密切结合临床基础和需要，立题不成立。