EMEA关于治疗精神分裂症药物的临床研究指南要点

精神分裂症

发布日期

2006-01-24

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其他

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现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

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审评四部黄钦

摘要：欧盟于1998年2月26日正式出台了治疗精神分裂症药物相关的临床研究指南要点（NOTE FOR GUIDANCE）。本文分篇摘要介绍了现行的这一指南要点，希望对我国的药品研究者、管理者、评价者有所借鉴。
关键词：精神分裂症临床研究指南要点

四、受试患者的选择
1、研究人群
研究人群应当符合国际公认的诊断分类，首选DSM IV或ICD10诊断标准。仅有量表评分是不够的，也不能等同于明确的诊断，还应当按照时间过程来分类，如症状的急性加剧，较高的量表评分≠急性加剧。可以预期急性期的患者比慢性期患者通常对药物治疗有更好的反应。
还应当进一步描述患者的病史（疾病的时间，当前发病的阶段，急性发作的次数，发作间隔的遗留症状或连续疾病状态，既往治疗的效果）和疾病情况（当前的严重程度）。
此外，纳入标准中应当确定基于适当量表（如PANSS）诊断的界值。
对于旨在探索剂量或关键性的试验研究，希望研究人群是均质性的。
当研究目的是求证对阴性症状的治疗效果时，应当进行针对阴性症状患者的特别设计。
2、研究设计
原则上，需要设计为平行双盲随机安慰剂对照的试验。通常还需要和足够剂量的标准药物进行比较，并说明所用剂量的合适性。最好治疗前对接受过治疗的受试者进行一段使用安慰剂的清洗期，这样才能对精神分裂症（阴性）症状进行更好地评估和打分，评价新药的不良事件。清洗期应当足够长，但不应导致症状的增加和加重。受试者开始治疗时的基线症状最好比较稳定，剔除对安慰剂有治疗反应的受试者时应当给予合理的解释。
样本量应该根据统计学原理确定。统计分析应当包括符合方案集（per protocol）分析和ITT分析。多中心的试验应当特别注意处理相互不相关的变异可能的来源，还应当提前和在研究中书面告知每位研究者，对于所用诊断标准和量表评分（疗效和/或安全性评估量表），其评判者间信度（interrater reliability）kappa值是多大，因为这是一种常见的变异来源。
研究中既往用药史和伴随用药情况应当进行详细记录，有关联的药物应当被清洗掉。如认为适当，可以使用抢救药物。
精神分裂症的试验中，受试者的脱落是一个显著的问题，应尽可能减少其发生率，对每个脱落的原因和情况应详细进行记录。对受试者的随访应根据试验方案尽可能的充分完全，即使是已经中断了治疗，也应当在停止治疗的时间点对其进行关键项目的检查。这些都有助于采用ITT策略的分析。
虽然可能加强安慰剂的治疗效果，但应用标准化的心理治疗、心理教育、心理支持和心里咨询手段作为治疗的补充也是允许的，不过事先应当在试验方案中明确确定。研究中应当详细进行记录，分析时也应当分析这些手段对治疗结果所产生的效应和影响。
通常存在受试者不配合的问题，因此建议对依从性和对药物滥用情况进行评估。

五、研究策略或设计
1、药效学
虽然有很多实验方法可以应用，但却没有特异的精神分裂症模型。可以根据药物的副作用情况确定进行认知能力、反应时间等的评估。
2、药代动力学
无特别的要求。
3、药物相互作用
对酒精、其他中枢系统作用药物以及神经内分泌学因素的相互作用应当进行研究，请参照有关人体药代研究指导原则。
4、治疗性研究
1）短期试验
这些试验的目的是：
l确定药物的受益人群
l获得初步的安全性信息
l建立合适的治疗剂量范围和治疗频度
l显示治疗效果
治疗剂量范围的研究应当为对照、平行、固定剂量的设计，试验药至少有3个剂量组以确定最低有效剂量和最佳给药剂量，通常增加一个安慰剂组和阳性药组。如果可能，同时测定血药浓度更为有用。对于急性发作的患者常常治疗6周便可以评估某剂量治疗阳性症状的最大效果，但对阴性症状则需要治疗的时间更长。
申报资料应当包括与安慰剂和阳性药比较的平行对照研究（3药研究）和基于该研究结果完成的与标准公认的抗精神分裂症药物比较具有至少是相似的利弊权衡结果的阳性药对照试验（2药研究）。
对于精神分裂症急性发作的研究，接受双盲的治疗时间至少为6周。
2）维持疗法
对于慢性精神分裂症（伴复发/复燃），需要更长的双盲对照研究以观察其疗效维持时间。
为发现长期治疗的最佳给药剂量，试验中应当考虑设计多个剂量组。
延展的研究可以一直进行到双盲期结束。试验的对照药应当选择维持治疗疗效确切的药物。研究时间应当是一年，并且应对试验灵敏度进行讨论。至于防止复发的研究，是针对急性治疗有效的患者，他们被随机分到试验药组和安慰剂组，疗效的判定是以复发率的高低或维持正常到复发的时间长短来完成的。然而，如果采用这种设计，急性治疗的时间可能需要大于6周，并且需要有一段开放的治疗期以便首先稳定疗效，也可以选择为期6个月的安慰剂对照研究。对于这两种研究的任何一种，试验方案都需包括特定的检查（如密切监测）项目和可能使用抢救治疗药物的情况。也可以采用其他的设计，但必须是适当的。

六、安全性方面
确定的不良反应应当讨论其与治疗时间、治疗剂量、恢复时间、患者年龄及其他有关因素的关联性。不良反应的量表应当进行标准化。临床观察结果还应当有相应的实验室检查和心电图等记录以辅助说明。
临床试验过程中发生的所有不良事件均应充分记录和分析，尤其注意自杀，抗精神病药物恶性综合症（NMS）和猝死的可能性。对于意外过量和有意自我中毒情况的任何信息均应当提供。还应当特别观察与药物类别和多个受体作用位点相关的可能不良反应，应特别注意抗多巴胺能、抗组胺能、五羟色胺和α肾上腺素能的副作用。
1、神经科不良事件
应当用特定的量表对锥体外系不良反应进行评估。在清洗期，应当努力区别急性和迟发性的锥体外系反应。任何发现都需有与阳性对照药的比较结果。最好每种药物都有多个剂量组，并且需阐明阳性对照药的选择依据。
特别是，对中断治疗后的患者应当进行随访，一般不良反应都会增加，特别是锥体外系反应。
迟发性运动障碍一般发生在治疗后期，与锥体外系反应同样，任何发现都需有与阳性对照药的比较结果，有多个剂量组，并且需阐明阳性对照药的选择依据。并且还需对发生的治疗时间进行说明。
2、精神科不良事件
应当对依耐性级别和对认知作用的不同受体效应、反应时间、和/或机械操作以及镇静程度进行研究。任何发现都必须有相应的特别研究。
3、血液学不良事件
特别注意中性粒细胞减少、粒细胞减少、再生障碍性贫血的发生情况。
4、内分泌方面不良事件
特别注意对性功能的影响、泌乳现象、男性乳房发育和体重增加发生的情况。
5、心血管事件
应当观察体位性低血压和对心脏的作用如QT间期等心血管事件。
6、长期安全性
完整的临床安全性经验通常必须包括大量的具有代表性的人群用药资料，参见欧盟有关人群用药暴露的指导原则。