关于口服中药固体制剂溶出度测定有关问题的探讨

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2007-11-19

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审评二部周刚

溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的重要指标之一。
一般认为必须测定溶出度的药物有：1、难溶或难吸收的药物；2、治疗量与中毒量接近的药物；3、要求缓释、控释或长效的药物；4、用于治疗严重疾病的药物；5、急救、抢救用药物。
口服中药固体制剂多以药材粉末或提取物为原料，有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放，吸收进入血液，其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。
一、口服中药固体制剂溶出度测定的意义
1、筛选制剂处方与工艺。
制剂处方与制备工艺对药物的疗效有很大的影响，含有等量相同药物的不同制剂、不同药厂生产的同一制剂，甚至同一药厂生产的同品种制剂的不同批号的临床疗效都可能不一样。
通过溶出度的测定，可以比较出新剂型的优劣；考察研究辅料、载体和稀释剂对药物溶出度的影响及其原理；能科学地筛选除辅料的品种、用量及最佳处方；考察不同技术和工艺对药物溶出度的影响，对设计新工艺有着重要的意义。
2、控制口服固体制剂的内在质量
药物的溶出度与临床疗效存在着显著的相关性，而溶出度受原料、辅料、处方组成、包衣用料、颗粒大小、工艺条件和设备优劣等因素的影响。另一方面，溶出度也能反映出体内的吸收和药效情况，而崩解时限已经不能全部反映出体内的吸收和药效情况。
二、口服中药固体制剂溶出度测定的方法
中国药典2005年版二部中主要采用紫外分光光度法及HPLC法测定药物溶出度。第一法转篮法、第二法浆法、第三法小杯法。
采用紫外分光光度法测定有三种方法。一是吸收系数法，二是标准物质对照法，三是自身对照法。前两者都可以计算出药物溶出或释放(以下简称溶出)的绝对量，溶出程度以制剂标示量作参比，计算溶出百分率。自身对照法不能直接计算出药物溶出的绝对量，溶出程度以自身所含药物量作参比，计算溶出百分率。
（1）溶出介质的选择
溶出度测定是固体制剂在模拟体内胃肠道环境进行的，因此中药测定介质的要求与化学药物的溶出度测定要求一样，应尽可能模拟胃肠道环境。
一般应以水、0.001~0.1molL盐酸、磷酸盐缓冲液作介质，pH应在1~6.8之间，最高不应超过pH8.0。
对于一些难溶性药物可以在介质中加入少量表面活性剂作助溶剂，加入一般不超过0.5%，最大不超过1%。若溶出介质中加有十二烷基硫酸钠等分散助溶剂，应有文献依据及实验依据。
一般情况不推荐使用有机溶剂，如在上述介质还不满意测定时，可以考虑加入少量有机溶剂，有机溶剂一般首选异丙醇，也可用乙醇，但不用甲醇等易挥发且毒性强的有机溶剂，有机溶剂加入量一般应在5%以下，最高不超过20%。加入乙醇等挥发性溶剂时应考察由于挥发而造成介质损失的情况。介质中加入有机溶剂时应考察溶出度与生物利用度的关系。
（2）溶出介质体积的选择
溶出介质一般应符合漏槽条件。第一法、第二法溶出介质体积应大于500ml，不超过1000ml，常用900ml；第三法的溶出介质应大于150ml，不超过250ml。
（3）溶出方法的选择
首选第一法即转蓝法，转速应根据实验考察来选择，转蓝法首选100转分，一般不超过150转分；第二法即桨法，转速以50~75转分为宜，一般不超过100转分；第三法小杯法适合剂量较小的药物，转速以35~70转分为宜，应不超过75转分。一般认为第二法桨法50转分的流体力学效果与转蓝法100转分相当，第三法35转分与转蓝法100转分相当。
（4）取样时间：取样时间一般应根据溶出曲线来确定，溶出曲线应至少从12个制剂的测定结果中获得，并且测定的相对标准差在10%以下，一般应测定小样本数量的不同批号样品(6个或6个以上)，每个批号至少测定6个；取样时间一般设在溶出曲线的拐点附近或略靠后，时间以分钟表示，并应是整数，推荐以5的整数倍数来设定，用得较多的为30、45、60分钟。
（5）限度的确定
一般的限度为标示量的70%。除有效成分或部分有效部位的中药外，大部分中药制剂没有标示量，只规定最低含量，或仅有重量标示，此时限度无法用标示量的百分数表示。
（6）溶出度测定方法的验证
根据中国药典2005年版一部附录中药质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A）溶出度测定方法的验证与含量测定相同，包括准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
三、口服中药固体制剂溶出度测定中应注意的问题
（1）转篮的处理
应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。如有，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出度数据的准确性。
（2）转速的影响
转速较快时，测定结果一般不受仪器的影响；但在低转速时，各厂商和品牌间的差异有时就会较大。
（3）校正片的使用
溶出仪不仅各项机械性能指标(转速、轴距、高度等)应符合溶出度检测的规定，同时，还应定期使用校正片进行校正，试验结果应符合校正的规定。
（4）溶出介质的脱气
溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气泡会影响样品的崩解、扩散和溶出。脱气方法有：煮沸法、抽滤法、超声法等，其中最常用的是抽滤法。
脱气方法：取溶出介质，在搅拌下加热至约41℃，并在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或煮沸15分钟（约5000ml）；或超声、抽滤等有效的除气方法；如果溶出介质为缓冲液，调节pH值至规定pH值±0.05之内。
（5）介质的挥发
当溶出介质中有机相比例较大时，应注意减少预热和试验过程中介质的挥发，尽量使用密封性良好的溶出仪。
（6）过滤时的损失
取样过滤时，应注意可能存在的损失。因滤膜与药物间有一个吸附饱和过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。如滤膜对药物有吸附，可将滤膜在沸水中煮沸1h，或加大初滤液体积等。
（7）胶囊壳的干扰
如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物，置同一溶出杯内，用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按该品种项下的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。如校正值大于标示量的25%，试验无效。如校正植不大于标示量的2%，可忽略不计。
口服中药固体制剂，由于其成分的复杂性、含量测定的代表性、制剂标示量等问题使得溶出度测定法难以像化学药品一样直接应用，但开展中药制剂的溶出度试验研究，有利于提高中药制剂的制备工艺水平，完善药物质量控制手段，对中药创新与发展有着积极的意义。