元素分析中的常见问题分析

发布日期

2007-08-17

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CDE电子刊物

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审评四部审评八室张震

元素分析是确定化合物结构的重要手段，可以反映化合物的元素组成和结晶水数目等重要信息。元素分析是红外、紫外、核磁共振、质谱等四大波谱分析的必要而有益的补充，是药物结构研究必须进行的测试项目。但在一些申报资料中，申报单位在进行该项检查时未结合化合物的结构特征进行，仅进行了完成作业式的研究，从而得出错误的结论。下面结合审评中的一些具体实例对元素分析中的常见问题进行分析，希望能引起申报单位的重视。
1、忽视结构中的结晶水/吸附水
某些化合物结构中含有一定数目的结晶水，很多化合物还可能含有少量吸附水。在进行化合物的元素分析时，要考虑结晶水/吸附水对结果的影响，否则，很有可能得出错误的结论。
1.1结晶水改变的影响
含有结晶水的化合物在进行元素分析时，常见有两类错误：
（1）测试前对样品进行了重结晶处理，但重结晶的溶剂与合成工艺不一致，导致结晶水的丢失。如某化合物结构中含有2个结晶水，合成工艺中的重结晶为异丙醇－水，但在结构确证前对化合物采用丙酮进行了重结晶处理，导致化合物结构中结晶水数目的改变。
（2）干燥除去吸附水时造成结晶水的丢失。为消除吸附水对元素分析的干扰，在元素分析前往往对测试样品进行干燥处理，但如果化合物结构中同时还含有结晶水，则应注意干燥方法的适用性。该类化合物的干燥处理宜采用60℃真空干燥等较为温和的方法，而不能采用105℃真空干燥或红外灯干燥的方法，否则容易造成结晶水的丢失。
1.2吸附水的干扰
某些化合物具有很强的吸湿性，在放置过程中或测试过程中易吸附一定的水分，如果元素分析测试前不对样品进行处理，则可能会造成氢元素量的偏高，碳、氮元素量的降低。该类化合物测试时应对样品进行干燥处理，且最好避免在阴雨天等环境湿度较大时进行测试。
2、忽视残留溶剂的影响
样品中残留的有机溶剂，由于量较小，其存在一般不会对元素分析的结果产生影响，但有时某些有机溶剂可以与样品形成溶剂化物，形成较为牢固的结合。如某含铝的化合物，在用醇性溶剂进行重结晶时，可以与重结晶溶剂形成稳定的溶剂化物。在进行元素分析时，由于残留溶剂的影响，造成测试结果与理论值偏差很大。经补充，申报单位重新对结晶溶剂进行了研究，改用非醇性溶剂对样品进行了重结晶处理，消除了溶剂的干扰。
3、测试元素偏少，不能全面反映结构
样品中所含元素的种类对确证样品的结构具有重要意义，但常规的元素分析仪仅能对碳、氢、氮三种元素进行分析，对氟、氯、硫、磷、金属元素进行分析时，需采用其他化学方法。某些申报单位在申报含有上述元素的化合物时，仅对碳、氢、氮三种元素进行了测试，未对其他元素进行分析，不能全面反映化合物的分子信息，需要进一步对这些元素进行测试分析以全面反映化合物的结构。
4、用高分辩质谱代替元素分析时的问题
高分辩质谱法是采用分辨率（M/△M）在10000以上的质谱仪对分子离子峰进行精确分析，并结合标准谱库检索，对化合物的分子组成进行推测。与元素分析相比，高分辩质谱具有更高的灵敏度和准确度，且方便快捷，样品中少量杂质的存在也不会对结果产生影响，因而很多情况下，元素分析可以用高分辩质谱来代替。但以下两种情况下，用高分辩质谱代替元素分析应慎重：
（1）质谱图中无法得到分子离子峰或分子离子峰很小。如支链烷烃、醇类化合物等分子离子不稳定，往往不出现分子离子峰；醇类容易失水，出现(M-18)+的碎片峰，易把碎片离子分子峰误认为分子离子峰。此时，需要降低质谱仪的电子轰击能量，或采用软电离的方法获得分子离子峰。
（2）高分辩质谱不能全面反映化合物的结构。如有些化合物，可以形成单盐酸盐，也可形成二盐酸盐，结构确证的一项重要任务是确定分子中酸根的数目。而由于高分辩质谱中仅出现游离碱的峰，因而此时不宜用高分辩质谱代替元素分析，否则，将不利于化合物全面信息的获得。