按体表面积确定给药剂量药品规格设计考虑要点

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2007-11-21

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审评五部钱思源

按体表面积确定给药剂量的药物主要是抗肿瘤药物，此类药物的使用剂量具有明显个体化，因此对规格的需求有诸多复杂性和特殊性，需结合临床治疗方便性，药物使用经济性和管理等方面统筹考虑其合理性。以下总结此类药物规格设计的考虑要点：
一、临床治疗学背景
体表面积：中国人体表面积在1.5～2.0之间。一般来说，北方人略高，粗略平均值通常为1.6～1.7，南方人略低，为1.5～1.6。瘦弱的老年女性约为1.3～1.4。
实际用量：理论上，严格按体表面积计算的剂量会出现类似154mg这样的数值，但临床上为了使用方便，通常四舍五入取整数，如154mg计为150mg。并且，也常常会根据年龄、体力状况、耐受性、全身机能等进行上下范围的微调，一般幅度约为10％。
剂量调整：肿瘤患者对于药物的耐受性也是不一样的，因此通常会进行剂量调整，调整幅度一般为100％、75％、50％三次递减，最低剂量不会低于50％。一般不进行95％、90％、80％这样的调整。
同一抗肿瘤药物一般不仅局限于单一瘤种和单一给药方案，通常会用于多个瘤种，并有单药使用和联合给药（化放疗）等多种用法用量。
二、规格设计一般过程
在临床研究早期，规格是不确定的。通常根据临床研究的需要制备多个规格，一般情况下2、3个规格即可。
I期研究目的是从起始剂量开始，逐渐探索最大耐受剂量。因此可以设计一个与起始剂量相同的小规格，较大规格根据剂量递增的需要确定。举例：某药I期剂量递增和规格设计如下：

由此可见，25mg和125mg两个规格就可以满足递增过程中多种剂量的配备。
临床研究后期阶段，由于已知无效剂量和毒性过大的剂量，剂量范围可以确定，因此通常就可以将某一个或某几个规格固定下来。
三、规格设置原则性考虑
规格设计是在剂量需求、方便性和管理之间寻找平衡点，即以最小规格满足大多数用药需求，且方便管理。例如人民币的设计，按1、2、5的比例就可以进行任意的组合。
以下几点考虑是笔者基于国外发达国家药物规格设置的一般性特点以及与国内部分临床专家进行讨论后总结的内容：
一般情况下，1个大规格＋1～2个小规格即可满足80～90％剂量调整的需求。大规格一般取整数。小规格则应根据药物疗效窗和安全窗的灵敏度而定，越敏感的药物需要越小的规格。小规格一般可以定为大规格的1/2、1/3……
此外，规格设置还需兼顾不同瘤种、单药或联合给药的需求。药物理化性质也是考虑的一方面。
四、国外药物合理规格的例子
以下例举了国外部分经典抗肿瘤药物的规格：
吉西他滨：临床用量1250mg/m2，规格1000mg、200mg
多西他赛：临床用量联合给药75mg/m2，单药100 mg/m2，规格80mg、20mg
奥沙利铂：临床用量85mg/m2，规格50mg、100mg
培美曲塞：临床用量500mg/m2，规格500mg、100mg

以上内容为个人观点，仅供参考。

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