关于液相图谱中出现“特征性037现象”的有关问题

发布日期

2008-07-24

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CDE电子刊物

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审评管理与协调部

今年6月3日，国家局印发了《关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知》（国食药监注[2008]271号）。“通知”的附件5为《化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准》。近期，中心通过信息反馈渠道获悉部分申办人对此“判定标准”中第一条第14项第5款的标准提出质疑。该条具体表述为：HPLC图谱中所有峰保留时间末位或后2～3位数呈现特征性的“8”、“5”或“2”；或所有色谱峰保留时间末位数均为“0”、“3”或“7”的（以下简称“特征性037现象”）。对此，我们高度重视，现将制定此项标准的过程中有关调研分析情况介绍如下：
液相色谱是分析化学常用的仪器设备。为保证相关分析研究工作的科学性、准确性、真实性以及数据的可溯源性，国际上通行的规则是：进行药物分析的色谱工作站必须在分析的精密度、准确性、稳定性等方面达到要求。同时在数据记录、处理等方面也要符合严格的要求，以保证数据可溯源。选择经过认证和验证的色谱工作站开展药物研发是药厂的基本共识。同时，国外的药品监管机构在进行相关的检查/督察中，也将此方面的工作作为重点的检查内容之一。目前，国内、国际已有相当品牌的色谱工作站得到业内的认可。
我国目前在药品注册管理和GMP检查中对色谱工作站的品牌、型号、数据处理、设备的验证等方面尚无统一的规范性要求。在去年开展的药品专项整治工作和今年开展的过渡期集中审评工作中发现常常发现一些不规范乃至明显存在造假嫌疑的图谱。对此，今年4月中心召集国内有关药物分析专家进行了研讨，形成了前述“判断标准”。其中，“特征性037现象”是判定存在问题图谱的7项条件之一。
根据分析专家和审评工作所掌握的情况，使用业内公认的无论是早期的一些品牌还是近期的品牌的色谱工作站均未见出现“特征性037现象”。出现此现象的色谱工作站往往使用了不严谨的数据处理软件，使工作站可对进样时间等色谱图谱关键数据进行修改。同时，由于设备存在的其它技术问题，在操作过程中还会出现因采用不同的采集频率，会导致色谱峰保留时间末位数出现类似于“0”、“3”、“7”或“8”、“5”、“2”的特征。一般讲“特征性037现象”往往反映出色谱工作站在样品分析、数据处理方面存在缺陷。比如，在集中审评中发现出现“特征性037现象”的品种存在两类现象，一类是除色谱峰保留时间末位数出现“特征性037现象”外，同时还伴有其它明显造假迹象，如：多张图谱、多个峰的保留时间相同，多个峰面积相同，进样时间短于色谱记录时间等。这种现象占“特征性037现象”绝大多数。另一类现象为仅存在色谱峰保留时间末位数出现“特征性037现象”问题，不伴有其它现象。对这种情况，审评时会客观予以评价。
鉴于目前集中审评工作中发现的利用不规范色谱工作站产生的不规范图谱的问题，建议研究者在今后的研究过程中，使用业内公认的色谱工作站，以保证研究数据的原始性和可溯源性。同时，我们相信今后对色谱工作站的技术要求和检查也会纳入注册管理的现场检查和GMP认证工作中。

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