妇科阴道局部用药制剂研发中常见问题分析

发布日期

2007-09-14

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CDE电子刊物

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审评五部审评九室

妇科阴道局部用药常规制剂有栓剂、片剂（阴道片/泡腾片）、软（乳）膏剂、凝胶剂等，主要用作妇科疾病的局部治疗以及短效避孕。从近两年的申报现状分析，此类药物的研发主要集中在仿制产品以及改剂型产品。结合审评实践，就此类制剂研发中存在的主要问题和大家一起探讨：
（一）规格确定的合理性
对于仿制产品而言，规格的确定一般是参考已上市产品的规格。但是由于历史原因，部分已上市品种上市前可能并未进行过充分的临床验证，存在多种规格和用法，并且目前临床应用基础也比较薄弱，对于此类品种，仿制前要进行充分调研，必要时需对规格的合理性进行验证。
对于改剂型产品而言，大部分研究单位都是直接沿用原规格的剂型和用法用量。阴道局部用药制剂形式较多，但是不同的剂型由于阴道内药物释放行为的不同、分布的不同、驻留时间的不同而可能产生不同的治疗效果，进而要求产品的规格、用法用量有所不同。例如已上市的用于治疗外阴阴道念珠菌感染的特康唑，有两种剂型存在，分别为栓剂和乳膏，其中乳膏的规格为“20g ：160mg ”，用法用量为“每晚睡前置入阴道深处，一次5g（相当于主药40mg），一日1次，连续用3日”；栓剂规格80mg，用法用量为“每晚睡前置入阴道深处，一次1枚（80mg），一日1次，连续用3日” 。以上结果提示对于阴道给药制剂而言，改剂型产品不宜直接沿用原剂型规格，而是要通过必要的临床试验来确定的合适的规格和用法用量。
（二）处方筛选的科学性
对于仿制产品而言，处方筛选的根本思路是要尽可能保证与被仿产品的处方保持一致。通常有两种做法，一是参阅被仿产品公开的处方信息（比如对于属于OTC药的产品而言，说明书中列明了具体的辅料），二是对被仿产品的处方进行分析，确定处方组成。
以栓剂为例，一般水溶性药物采用水溶性基质，油溶性药物采用油溶性基质。不同基质栓剂的释药行为不同，通常水溶性基质药物释放较慢，油溶性基质药物释放较快。例如壬苯醇醚栓为女性外用短效避孕药，根据原发厂产品的说明书，可知所选用栓剂基质为油溶性基质，并且说明书明确的用法用量为“在行房前三至五分钟将一枚药锭塞入阴道深处”，分析药物应在阴道内尽快溶解释放。如果不重视以上信息，而开发为水溶性基质栓剂，则可能因阴道中液体量有限，产品溶解速度受限，药物释放缓慢，而导致无法达到预期效果。研究过程中可以首先通过测试被仿产品的熔融特性确定所用为水溶性基质还是油溶性基质，然后再结合产品的嗅味、pH、融变时限等特性来分析具体的基质组成，必要时可通过热分析等测试手段来确定。
另外，需要加强关注的是关于原料药的粒度控制问题。一般原料药在制备制剂时都会先进行研磨过筛的处理，对于阴道局部用药制剂而言，药物在阴道环境内的释放速度可能同治疗效果有较大的相关性，故研究中应采用适宜的考察指标（比如体外释药行为）来确定原料药的粒度限度。
（三）质量研究的全面性
对于阴道用药的主要剂型，在中国药典附录中都明确了主要的质量考察指标，这里主要是想讨论以下三项研究内容：
1．有关物质检查：未进行有关物质检查研究是妇科局部用药制剂研究中存在的主要问题。局部用药制剂仅在局部发挥作用，全身吸收比例较低，理论上对于杂质的安全性担忧较小。但是从严格控制产品质量角度而言，应建立有关物质检查方法（尤其是对于性质不稳定的药物），考察制备工艺对于主药有无影响，主药和辅料之间有无相互作用，产品在贮存期间的稳定性如何，在以上研究基础上确定有无必要将有关物质检查定入质量标准。
2．体外释放行为研究：对于阴道片以及栓剂而言，中国药典附录中都规定了进行融变时限检查，以上制剂的释药速度与融变时间有关，但融变时限检查结果难以反映药物释放的真实情况。故建议在研究过程中，尤其是处方筛选的过程中进行与被仿产品的体外释放行为比较研究。
目前对于半固体制剂并无标准的体外释放测定方法，但是相关的研究报道较多，可以参考。例如：FIP/AAPS Guidelines to Dissolution/in Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage forms, AAPS PharmSciTech 2003:4(1)。
3．微生物限度检查: 由于阴道生理环境的特点，中国药典对于阴道用药制剂规定的微生物限度检查，即 “每1g或每1ml细菌数不得过100个，每1g或每1ml霉菌和酵母菌数应小于10个，每1g或每1ml不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌”。阴道用制剂进行微生物检查，通常需要对样品进行前期处理，故在申报过程中需提供详细的样品处理方法，而非简单说明按照药典附录方法进行测定。另外由于所用辅料特性，比如栓剂中用到的油溶性基质，可能有助于微生物繁殖，故在稳定性研究中关注微生物的检查，以了解产品的微生物特性并合理确定有效期。

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