抗生素药物包装中丁基胶塞使用的有关问题

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2009-01-07

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国家局于2008年12月下发了“关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知”，详文可见国家局网站国食药监办[2008]765号文。通知说明，为解决头孢类注射剂澄清度问题，保证产品质量，保障公众用药安全，通知了加强使用丁基胶塞生产头孢类注射剂的监督管理。并要求对于注射用头孢曲松钠，在选择丁基胶塞生产药品时进行相容性实验，对购入的每批丁基胶塞和生产的每批药品出厂前，依此方法进行检验，合格后方可出厂。对于其他头孢类注射剂，药品生产企业可参考该方法，自行建立适宜的快速验证方法。文件附件提供了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法：取注射用头孢曲松钠，于60℃恒温箱内，倒置放置5天，取出后测定样品溶液的澄清度，应小于1#浊度标准液。
丁基胶塞是目前国内抗生素玻璃瓶的主要包装材料之一，也是β-内酰胺类抗生素常采用的一种包装材料。国家药品监督管理局曾要求于2001年7月1日起中止在头孢拉啶、头孢哌酮钠、头孢三嗪钠（头孢曲松钠）、头孢唑啉钠，羧苄青霉素钠、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸卡那霉素等十三种抗生素中停止销售和使用普通天然胶塞，并陆续在其他药物中也停止其使用，取而代之以丁基胶塞。目前，药用卤化丁基胶塞类产品主要可分为氯化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶塞。另外，国家局于2006年下发的（国产）直接接触药品的包装材料和容器生产审批中要求，包装材料申报企业应选择有代表性的试验药品，提供采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料。
文献显示，不同包装材料企业生产的丁基胶塞质量存在一定差异，对产品澄清度有不同程度的影响。丁基胶塞在制造过程中要经过硫化、硅化、卤化，以及后处理等步骤。在此过程中加入的某些填充剂、增塑剂等，以及丁基胶塞采用的不同清洗工艺后，都可能影响丁基胶塞与药物的相容性，从而影响药品的澄清度。除丁基胶塞本身质量外，产品澄清度与丁基胶塞的关系呈现其他一些特点：1、药瓶的放置位置，直立放置，药物粉末与丁基胶塞接触程度少，倒置则澄清度受影响大；2、接触时间，药物粉末与丁基胶塞接触时间越多，澄清度受影响越大；3、保存温度，温度越高，澄清度受影响越大。
一方面，对于包装材料生产企业，需要采用拟包装的药品进行药物相容性试验。另一方面，对于药物制剂生产企业，也建议参照国家局的相关要求，参考相关方法，建立适宜的快速验证方法。应该注意到，化学药物稳定性研究技术指导原则中指出，稳定性试验的放置条件需要考虑到药物在贮存、运输以及使用过程中的可能遇到的环境。审评三部霍秀敏老师在2008年10月发表的电子刊物《注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑》一文中，曾对药包材与药物相容性试验的考虑要点，包括采用直立和倒置的放置模式等进行了分析。建议申报单位重视药物与包材的相容性研究，以保证产品质量，保障患者用药的安全有效。

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