慢性肾功能衰竭中药新药研发中需要关注的问题

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2007-04-29

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审评一部何玉华、阳长明、刘炳林

一、概述
慢性肾功能衰竭（CRF）是各种慢性肾脏疾病发展到晚期所致的一种严重综合征，临床表现为毒性代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡紊乱，以及全身多系统损害。CRF起病多隐匿，病机复杂，病程慢长，且多呈不可逆的病理改变。本病属疑难重症，尚缺乏特效的治疗方法。目前对于CRF的治疗大体分为3类，即西医、中医、中西医结合治疗。多年来，中医药在防治慢性肾功能衰竭方面积累了丰富的经验，在延缓疾病的发展、改善临床症状、防治并发症、降低死亡率方面发挥了较大作用。因此，研发用于慢性肾功能衰竭中药新药有一定的的市场前景和临床意义。
二、立题目和依据应关注的问题
中药新药的开发首先需要明确研究目的，明确具体的研究目的是新药开发的第一步，而确定研究目的之后，选择合理性的组方和符合临床实际的剂型也是至关重要的，在此方面，需要关注的问题：
1．立题目的
新药的研究目的需要明确而具体，不要含糊不清，由于不同的原因引起的肾衰、不同的疾病分期和分型，其疾病的变化有较大的不同，因此，需要对疾病的病因、分期、分型等进行具体的限定。要制定明确具体的研究目的，则需要对现代中医药治疗肾功能衰竭的现状有清楚的认识，明确中药在肾衰治疗方面的优势和不足，做到扬长避短，发挥优势。由于中药主要在CRF的早、中期发挥作用，可以提高生活质量，对肾功能有一定改善，从而可延缓肾功能进一步衰竭，而到CRF晚期。如果到了临床肾衰晚期的尿毒症阶段，出现了各种尿毒症症状，各种治疗手段作用有限，中药也万万难以奏效。因此，研究目的，以定位在慢性肾衰的早、中期为宜。而慢性肾衰到了晚期的尿毒症阶段中药治疗尚缺乏优势。
2、立题依据与处方合理性
在确定选题目的的基础上，根据立题依据确定新药的处方，是新药开发的重要一环，而立题依据是否充分，组方是否合理是新药开发是否成功的关键。立题依据与处方合理性的论述应该包括处方来源、有关传统中医理论、古籍文献、国内外研究现状和生产、使用情况的资料综述，以及对该品种创新性、可行性等的分析。处方的合理性是立题依据的核心，处方合理性主要是看其组方是否符合现行中医药治疗慢性肾衰的临床用药经验，是否符合现代中医药对慢性肾衰的认识。
由于临床所用药物中约有70%完全或部分经肾脏排泄，肾功能的变化必然会引起药代动力学和药效学的变化，而慢性肾功能衰竭患者往往应用多种药物，药物的相互作用也经常发生。因此，对于慢性肾功能衰竭的患者来说，药品的安全性就变得尤其突出。对于治疗肾衰的中药新药来说，处方的合理性除了体现在药物的组成、配伍要符合中医基础理论的要求外，更重要的一点就是，应尽可能避免使用有肾毒性的药物，从而避免加重对肾脏的损害，而此问题往往没有引起研发单位的足够的重视，在处方设计时忽视了此问题，没有关注药物的研究进展，造成设计的处方中含有一些对肾脏有毒副作用的中药药味，如在处方中配伍含有马兜铃酸类的中药药味，造成了处方不合理。
有的申报单位为了创新而创新，使用一些散在民间用于在处方中使用很偏的在临床上不常用的中药或草药，这些中草药只是散在于民间使用，缺乏规范的临床用药经验，其人体有效性和安全性的依据往往难于支持其针对适应症的有效性和安全性，甚至处方合理性也受到质疑。
3、剂型选择和给药途径
目前，临床上中医中药用于治疗慢性肾功能衰竭的用药途径有口服、灌肠液、栓剂、注射液等。慢性肾功能衰竭病情复杂，病程慢长，往往需要长期用药，口服制剂由于在临床上使用方便、简便，病人依从性好，易被接受和使用。但是CRF患者往往消化系统症状突出，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等，口服制剂的顺应性较差。有时，灌肠液和栓剂，也能使药物既在局部发挥治疗作用，又能通过肠粘膜吸收药物入血循环，从而发挥全身治疗作用，因此，对恶心、呕吐等胃肠道症状突出的CRF患者，灌肠液和栓剂也是可以考虑的一种给药途径。
在剂型选择方面，目前以选择颗粒剂、片剂、胶囊为主。由于中药成份复杂，质量控制困难、长期用药不方便等诸多原因，临床上用于治疗CRF的中药注射液较少，慢性肾衰的适应症不太适合注射剂的开发。
三、临床方案设计中应关注的问题
新药的临床研究方案的设计对于新药的临床研究来说是至关重要的，临床研究方案的完善与否将直接影响到临床研究能否顺利实施，及日后对其临床研究结果的评价。因此，结合在审评中发现的一些问题，对中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究方案中应关注的问题作一探讨。
1、研究目的和药物作用点的定位
引起CRF的原因很多，患病人群呈逐年增多的趋势，近年来原发病已经有了很大的变化，目前以继发性因素引起的占主要原因。CRF在临床上分为四个阶段：肾功能不全代偿期、肾功能不全失代偿期、肾功能衰竭期、尿毒症期。临床研究时，首先应该根据中药的作用特点，明确具体的研究目的和药物作用点的定位，再应根据试验的目的，对原发病因、临床分期等应该进行具体的限定。由于目前中医中药主要在CRF的早、中期发挥作用，而到CRF晚期，中药往往难以奏效，不宜作为适应症来观察。但有的申报单位在设计临床方案的时候，没有考虑不同病因，也不分期，将临床上4个阶段的病人全纳入，这样，由于研究范围太宽，病情轻重程度不同，导致无法对药物的临床疗效做出较为客观的评定。因此，研发单位应根据研究目的、临床前药效学结果，将纳入患者的病情限定在合适的阶段。
2、疗程的合理性设定和疗效判断标准
中药新药临床研究指导原则中对CRF的疾病疗效标准主要体现在症状积分、内生肌酐清除率、血清肌酐等方面。现行的疗效评价体系对药物疗效有一定的局限性。CRF病情复杂，一旦肾脏损害发生以后，尽管进展速度、程度可有显著差别，但这一进展过程有其共同的特点，即肾功能均呈进行性恶化，并且这一过程是一个慢性的过程，所以根据研究目的和观察指标，设立合理的足够的疗程至关重要，特别注意疗程不宜太短。
在疗效评断方面，在评价用药前后血清肌酐、尿素氮等代谢产物的变化时，不但要注意血清肌酐、尿素氮的降低，还要注意虽然其未降低，但未出现升高，长时间维持不进展也是其疗效的体现，同时，患者的其他综合情况明显好转。因此，从延缓肾功能进展方面评价药物的疗效应更适合CRF疾病的特点，但需要足够长的疗程。
3、基础治疗应具有组间可比性
慢性肾功能衰竭常常需要合并使用多种治疗方法，因此对疾病的疗效很难归结于某一个药物，因此，在合并用药时应保证组间具有均衡性，在符合医学伦理学的基础上，尽量控制基础质量的影响因素，包括基本的饮食控制。
4、设立洗脱期
慢性肾功能衰竭患者入选前往往用过多种药物，因此，在进入试验前，应有一个2～4周的洗脱期，以消除其他药物对治疗的影响。而现行的临床方案大多缺乏洗脱期，这样临床方案就缺乏科学化、严谨化。
综上所述，由于慢性肾功能衰竭属世界性的难题，目前尚无特效的治疗方法，中药在慢性肾功能衰竭早中期发挥了一定的作用，对延缓肾功能的进展有肯定的积极的意义，但中药的作用也是有限的，不要夸大其疗效，而在适应症的定位和临床试验设计方面出现与临床实际脱节，造成研发失败。