关于FDA批准的第一个植物药的体会和思考

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2007-11-19

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审评二部周刚

2004年6月美国食品和药品监督管理局（FDA）发布了《植物药研制指导原则》（Guidance for Industry Botanical Drug Products）。2006年10月FDA依据《植物药研制指导原则》批准了自1964年6月美国颁布新的药品法以来第一个植物药Veregen^TM，它是从绿茶中提取的儿茶素类和其他绿茶组分的混合物。该植物药适用于18岁和以上免疫受损患者的外生殖器和肛周尖锐湿疣的局部治疗。下面谈谈体会和思考：
一、从FDA批准绿茶中的提取物Veregen^TM上市的审评报告可以看出FDA对植物药有如下认识：（1）植物药的化学组成通常为多种成分的混合物，而不是单一的化合物；（2）植物药中的化学成分并非完全都清楚；（3）在多数情况下，植物药的有效成分也并未能完全确定；（4）在一些情况下，植物药的生物活性并不完全肯定、明确；（5）许多植物药制备和加工的方法学多数源于经验；（6）植物药有着广泛、长期的人体应用经验；（7）植物药在人体长期、广泛的应用中，未发现明显的毒副作用；（8）一些植物药作为保健品或营养补充剂已在市场上销售。
二、FDA在对待单一植物的单一部分所组成的植物药的技术要求相对宽松，可不按化学药复方制剂对待，而对于单一植物的若干部分所组成和若干种植物所组成的植物药，仍被认为是复方药品，必须符合美国化学药复方制剂技术的要求，必须阐明复方制剂中每一种成分或有效部分具有什么药效学作用。而中药制剂多为多味植物药组成的中药复方，这提示中药在FDA注册的技术要求并未因FDA开始批准植物药上市而降低或改变。
三、FDA在对待药品的安全性、有效性、质量可控性方面，首先考虑的是安全问题，对于植物药也不列外，而且比起全身用药（如口服制剂），局部用植物药更容易获得批准。
四、FDA虽然对待单一植物的单一部分所组成的植物药可不按化学药复方制剂对待，但要求单一植物的单一部分的化学成分应是基本明确的，且起到临床疗效的化学成分约占到药物含量的90%左右。Veregen^TM中儿茶素组成占总药物物质的85%~95%（按重量），这是起临床疗效的部分，它包括大于55%的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCg），其他儿茶素衍生物如表儿茶素（EC），表没食子儿茶素（ECg），表儿茶素没食子酸酯（ECg）和没食子儿茶素没食子酸酯（GCg），没食子儿茶素（GC），儿茶素没食子酸酯（Cg）和儿茶素（C）。除已知的儿茶素组分外，药物中约含2.5%的没食子酸、咖啡因和茶碱，其余只有约含7.5%为未确定的植物组分。这比我国中药、天然药物5类（有效部位）对其化学成分及其起到的临床疗效的要求要严格很多、高出很多。
五、从FDA批准Veregen^TM上市的审评报告可以看出，FDA对待植物药的药学技术要求是不同于化学药的，具有灵活性。化学药的有效成分是能够明确的定性鉴别和定量测定，而由于植物药化学组成的复杂性，植物药有时则不能定性和定量地测定其有效成分，如果经研究证明确实如此，在其申报新药临床研究申请（IND）或甚至申请新药证书或生产申请（NDA）时，可以不提交植物药有效成分的定性鉴别和定量测定资料。但这并不是FDA对植物药中不能定性和定量地测定的有效成分放手不管，而是要求申请人通过其他的检测方法，如指纹图谱法、标识成分（不是上述的有效成分）的定性和定量测定、以及生物效价测定法加以控制。
六、从FDA批准Veregen^TM上市的审评报告可以看出，FDA对待植物药的审批仍然体现其对药品管理的一贯理念：即强调药品安全、质量、效价、纯度和批－批之间的一致性。（1）强化植物药的原料药的质控，包括明确植物基原（种、纲、属），固定产地、固定采收季节，实施GAP管理等。（2）生产全过程的控制，强化从投料、中间体、成品等各阶段、各工序的检验和控制。（3）综合运用质量控制检验方法和生产过程的严格控制弥补因不能定性和质量测定其中有效成分而造成植物药质量控制中的不足，确保产品的安全、有效、质量可控以及产品的均一性。
总之，FDA批准植物药Veregen^TM的上市对我国中药、天然药物（特别是单味中药药材的提取物）的研发既是机遇也是挑战，也给我们技术评价部门带来不少借鉴和思考，这必然对我国中药、天然药物的创新和现代化有所推动和促进。