浅谈溶出度检查方法的建立

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2007-11-30

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审评五部王亚敏

溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。
在中国药典附录收载的“溶出度测定法”种，对转篮法（一法）和桨法（二法）小杯法（三法）的仪器装置、测定方法和结果判定标准给予了较详细的规定。但是，如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，是药品研发者和生产者更加关注的问题。
本文参考拟在新版美国药典中增加的<1092>章节“溶出度检查方法的建立和验证”(The dissolution Procedure: Development and Validation)，结合笔者的工作体会，重点介绍溶出度检查方法的建立相关内容。
1、了解原料药和制剂的相关理化性质。
在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是，当通过调节介质组成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。
药物pH溶解度曲线的测定应在37±1℃下进行，测定pH1.07.5的水性介质中药物的溶解度。pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为35时，药物的溶解度应在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定，pH值测定个数应可以满足准确绘制pH溶解度曲线的需要。每个pH处溶解度数值至少测定，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。药典中收载的缓冲溶液可以用于溶解度测定，如果这些缓冲液的理化性质不适合于测定药物的溶解度，可用其他的缓冲液代替。药物加入缓冲液后应注意验证溶液的pH值。溶解度测定除传统的摇瓶法外，若有试验数据证明其他方法可测定被测药物的平衡溶解度，也可采用其他方法。缓冲溶液中药物的浓度应使用专属性好且重现性好的实验方法测定，该方法应可以将原型药物与其降解产物有效分离。
对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣情况、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度，如大剂量表面活性剂（如聚山梨酯80）通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。而片剂中使用比重较轻辅料量较大或使用蜡质辅料时，片剂在介质中易漂浮，选择转篮法测定结果的均一性较好。
2、溶出仪的选择
溶出仪的选择可根据制剂处方设计和制剂在体外溶出体系中的实际行为进行选择。可以选择药典附录中收载的方法，也可以选择其他方法。例如，一些微球制剂和植入剂可以选择旋转瓶法（the rotating bottle）或静态管（the static tubes）法对溶出度进行检查，对于采用非药典附录进行检查的，必须提供充分的试验资料证明所用方法较药典收载的方法更具有优点。
药典附录中收载的方法有转篮法（一法）和桨法（二法）。转篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml。在某些情况下增加转速（如桨法选择75rpm－100rpm）对建立一个有意义的溶出度检查方法是有帮助的。在美国药典中还收载了转篮法和桨法以外的多种溶出度检查方法。鉴于这些方法中国药典附录均未收载，实际工作中使用不多，在此不再赘述。对于水难溶性药物制剂的溶出度检查，为满足漏槽条件，国外也推荐选择大体积的溶液（如2L或4L），与中国药典附录的要求不同。
对于采用转篮法进行溶出度检查的，转篮尺寸需符合药典附录的规定，大小应均一，筛网孔径多数情况下40目。但是，如果有充分的试验资料支持，必要时也可以对转篮的筛网孔径进行修改，使用10－20目的筛网。
对于片剂或胶囊溶出过程中转篮筛网被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。
在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮（Sinker），以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降篮或改用转篮法。对使用非药典规定的沉降篮的，需说明原因和详细的制备方法。同时，需注意提供详细的试验资料的说明沉降篮选择的合理性，包括比较使用或不使用沉降篮，及使用不同沉降篮对溶出行为的影响。由于沉降篮可能对药物溶出行为产生显著影响，沉降篮也可能是溶出度检查方法验证的一部分内容。
3、转速的选择
对于普通制剂，转篮法转速一般选择50rpm－100rpm，桨法转速一般选择50rpm-75rpm。对于干混悬剂，通常选择25rpm-50rpm。
如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。例如，在美国药典中转篮法转速也有选择150rpm的；如采用桨法、50rpm发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75rpm以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100rpm也是可以的。但是，转速低于25rpm和超出150rpm通常是不被接受的，因为转速在25rpm以下导致水动力学行为不一致，而转速在150rpm以上导致水动力学紊乱。
4、介质的选择
溶出介质的选择部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件（定义为至少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积）。但是，如果试验证明所选择的介质更具有分辨力，或有其他充分数据的支持（如体内外相关等），也可以选择不符合漏槽条件的介质。
通常情况下，为得到可靠的溶出度数据，可以考虑加入表面活性剂，但一般不鼓励使用水－有机溶剂的溶出体系。如果可以证明单用水性介质无法得到体内外相关，而使用水－有机溶剂的溶出体系可以达到体内外相关，也可以使用这类介质。
溶出介质国内一般推荐首选水。但实际上，由于：（1）不同来源的水质量不同；（2）水的pH很难检查，因为每天的水pH不同，即使在测定过程中也可以因原料药和辅料的原因pH发生变化：（3）水表面张力可能随处方中辅料发生变化。因此，尽管纯水被普遍用作溶出介质，但纯水并不是理想的溶出介质。但是，由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。同时，如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质，一般不必再改用其他介质，除非有确切的原因。
对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2-6.8范围内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。
对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空时间可能是吸收的限速步骤，对于这类药物，溶出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。而对于药物主要在肠道溶出的，如难溶性药物、弱酸，选择较高的pH范围（如pH6.8的人工肠液）可能是适宜的介质。
“禁食”状态和“进食”状态也可能对药物吸收和溶解性产生显著影响，文献报道了一些模拟“禁食”状态和“进食”状态的介质，这些介质反映了进食后pH、胆盐浓度、渗透压的变化，主要用于制剂研发阶段建立体内－外相关性，或用于评估食物可能存在的影响，并不是主要用于产品质控。
依据药物的溶解性和通透性建立的生物药剂学分类体系将与体内有一定相关的溶出介质称为生物相关性介质（Biorelevant medium），而确定溶出介质是否属于生物相关性介质主要依据制剂的吸收部位以及溶出过程或透过过程是否是吸收的限速步骤。有些时候，生物相关性介质可能与用于注册申报的溶出条件不同，取样时间也可能有差异。
5、溶出曲线的测定
在初步确立溶出、转速、介质的基础上，进行溶出试验。可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生足够的样本量，直至药物溶出85％以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线。
6、方法的完善
对于溶出度检查10min或更靠前的时间点的各溶出数据的RSD大于20％，以及在其后的时间点的溶出数据RSD大于10％，溶出结果就可以被认为具有高度变异性。溶出结果的高度变异性使得处方、工艺等变化对制剂质量的影响无法进行测定和评估。因此，当出现此种情况时，需注意分析和研究变异产生的原因，并尽可能降低变异程度。一般而言，产生这种变异的原因可能有两种，一是制剂处方自身的原因，二是与溶出度检查方法有关的原因，如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。
通过分析研究，并根据试验中发现的现象，如强烈提示是溶出度检查方法本身造成了这种变异，需设法对溶出度检查方法进行修改和完善，包括改变溶出仪，调节介质，调整转速，增加介质的脱气等。
需要注意的是，处方和生产过程也可能引起上述变异。例如，制剂含量均匀性差，生产过程不能保证一致，辅料相互作用或干扰等，均可能成为产生上述变异的根源。在排除溶出度检查方法本身影响的前提下，需对制剂生产过程和处方进行更严格地控制。

参考文献
1 The Dissolution Procedure: Development and Validation. Pharmacopeial Forum. 2004, 30(1):351-363.
2 Guidance for Industry：Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms.
3 Guidance for Industry：Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System (I).
4 化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）. 国家食品药品监督管理局发布

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