浅谈现行药品注册管理办法背景下中药新药研发立题的基本要求

发布日期

2008-10-21

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审评二部张晓东张磊

新的《药品注册管理办法》已于2007年10月1日开始正式施行。该版药品注册管理办法中涉及中药新药研究开发和注册审评审批的主要包括正文、附件一、附件四以及配套制定的《中药注册管理补充规定》等。这些法规条文将在新的药品注册监管形势下对指导和规范中药新药的研发、注册、申报、审评、审批起到积极的作用。和旧版药品注册管理办法比较，现行药品注册管理法规框架下对中药新药研发立题依据方面的规定以及中药新药研发立题基本要求的强调是重要的变化点之一。本文拟就现行药品注册管理法规背景下中药新药研发立题的基本要求进行探讨和分析，以期为相关工作提供一些参考。
通过梳理现行新版药品注册管理办法中涉及中药新药研究开发和注册审评审批的法规条文，分析现行药品注册管理办法框架下有关中药新药研发立题依据的规定，认为中药新药研发立题的基本要求主要体现在以下三个方面：
1 符合中医药理论，重视临床应用基础
《药品注册管理办法》附件一中明确：“中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂”，同时还明确了注册分类为6.1的中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。
《中药注册管理补充规定》第二条规定“中药新药的研制应当符合中医药理论，注重临床实践基础”。同时，该补充规定中对中药复方制剂都明确规定了要在中医理论指导下组方，并充分重视临床应用基础；规定了中药复方制剂如果有充分的临床应用基础，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可以减免部分实验研究。
对于“符合中医药理论”的要求，我们认为具体应包括以下几个方面：
1.1 符合中医治疗学理论的认识
中医治疗学中强调“辨证论治、随证加减”，强调“因人因时因地制宜”，亦即强调根据疾病变化和个体情况“动态用药”。这恰恰是中药成方制剂难以弥补的缺陷，这也说明了并不是所有适应症都适合使用中成药，也并不是所有的中药处方都适合开发成中成药。中成药的研发应从群体化用药的角度考虑中医治疗学的要求进行立题。
1.2 符合中医对适应症的认识
针对某一适应症进行的中药新药研发需要基于中医对该适应症病因病机、治则治法、预后转归等的认知，不应存在偏颇或偏离基本的传统认识方向。
1.3 处方符合中药药性和方剂理论的认识
中药新药的组方配伍和具体药味的选择确定（处方遣药），不应背离理法方药原则以及对传统中药药性、归经、功效特点的认识。
1.4 对创新的中医理论问题应有充分的公认
包括对疾病证候、中药药性、组方原则等的创新性认识，如果要作为药物研究开发的依据，这些认识应该是已得到有关学术领域公认的，因为只有成熟、公认的学术依据方能用于支持药物的研发上市。
1.5 使用符合中医理论
中药新药上市后使用于临床不能脱离中医理论对药物性质以及疾病本身的认识。因此，上市前临床试验设计，包括疾病诊断、病例入选标准、疗程、疗效指标、疗效判定标准等都不可背离中医药理论对于具体中药应用于具体病证的原则性认识。也只有这样设计前提下的临床试验方案，其得出的试验结果才足以评估中药新药的临床获益。
1.6 有效部位和有效成分的中医理论问题
对于从植物、动物、矿物等物质中提取纯化的有效部位或有效成分，如果是已具备公认的中药属性的，可以按中医药理论组方和使用；如果是尚无公认中药属性的新的有效部位和有效成分，先应研究和确证其中药的特性，方可按中医药理论组方和使用。
2 以临床需求为导向
现行的《药品注册管理办法》对于中药新药研发要以临床需求为导向的要求首先体现在对新药临床价值的强调方面。例如《药品注册管理办法》规定国家药品监管部门可以组织对药品的“上市价值”进行评估，另在第四十五条中关于实行特殊审批的第三类品种中强调应是“具有明显临床治疗优势的新药”；《中药注册管理补充规定》第二条则规定，新药的研制应当具有临床应用价值。言下之意就是，没有临床应用价值的新药不应当研制。
除了对新药临床应用价值的突出强调，以临床需求为导向的基本要求还具体包括以下两个方面：
2.1 新药开发要以解决临床需求为首要目的
这可以被认为是药物研究和评价的根本原则之一。然而，在平时新药审评过程中常碰到的新药申报注册理由是新药课题是某个级别的科研立项课题，或者是某个地方药材的充分开发利用等，这些理由都不是中药新药开发立题首要考虑的。首要考虑的是要解决什么样的临床需求，前述这些考虑只能作为辅助的依据。以解决临床需求为首要目的，更侧重于对新药安全性、有效性的临床要求考虑，应避免将工艺可行，质量可控作为新药研发立题的首要依据。质量可控作为药品的基本要求，不能突出体现药品的优势和特点，并不能成为中药新药研发立题的首要依据，例如单纯的新工艺的运用，纯粹考虑提纯物质有利于提高质量控制水平等，都不足以支持新药的研发立项。充足的立题依据在于紧密的结合临床实际，发现并解决临床过程中存在的主要问题，满足临床实际需求。
解决临床需求的考虑主要包括：明确拟解决的治疗问题，确定临床定位和具体适应症，就有效性和安全性方面进行全面考察并与现有治疗方法进行综合比较等。在后期的临床前研究和临床试验设计中，也要严格遵循这一思路，充分考虑为患者带来的效益，包括临床应用价值、治疗费用等。
2.2 以临床为导向设计新药的整体研究
包括处方、工艺的筛选确定，药效学与毒理学研究以及临床试验方案的设计和实施等，均应以最终的临床应用和临床获益目标为导向。
3 关注资源、环境保护和可持续发展
中药产业是以自然资源为原料主要来源的产业，中药材资源与中药产业化发展存在着制约影响关系，是矛盾的统一体。不当的开发利用很可能导致资源匮乏和环境破坏。因此，《中药注册管理补充规定》第二条中规定中药新药的研制要“保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并应关注对环境保护等因素的影响，涉及濒危野生动植物的应当符合国家有关规定”。
关注资源、环保及可持续发展具体体现在以下几个方面：
3.1 强调比较研究
包括有效部位新药与原有粗制剂进行有效性、安全性、质量可控性等方面的综合比较，有效成分新药与原有的有效部位制剂和粗制剂进行的综合比较，新药品种与已上市同类品种的综合比较等等，以评估在基础研究比较薄弱的实际条件下，涉及资源、环保问题中药新药研究的合理性和可行性。
3.2 保障中药材来源稳定
对所用药材的资源状况、质量情况等进行调研，形成调查研究报告；必要时，固定药材产地。
3.3 保障资源的可持续利用
对新药处方所用药材的可持续利用情况进行调查研究，提供研究报告。
3.4 关注对环境保护的影响
对药材获取、药材处理、提取纯化工艺等可能影响环保的方面进行详细说明。
3.5 对濒危野生动植物的保护
处方中含有来源于濒危野生动植物药材的新药研究，必须符合国家的有关规定。
结语
立题是中药新药研究开发的根基和轴心，后续所有的研究工作都要基于并围绕立题进行；立题是否合理，立题依据是否符合相关要求是关乎中药新药开发成败的关键。一个具体中药新药品种的开发立题源于深入的调查研究和综合的分析思考，其本身是一个系统、科学、严谨的工作过程。对现行药品注册管理法规背景下中药新药研发立题基本要求的剖析和解读，是该项工作的重要内容之一。希望本文中的有关分析和讨论能为相关工作提供一些参考。