浅谈我国药品质量控制模式的变迁

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2007-11-12

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审评三部吕东

摘要：如何有效控制药品质量是药品研究、注册、监管全过程中都需要关注的问题，而好的质量控制模式可有效保证产品质量。本文从审评实际出发，以终点控制和过程控制为判断依据，对于检验模式、生产模式和设计模式等三种不同质量控制模式进行了初步分析，并提出了通过有效改进质量控制模式而提升质量控制水平的相关建议。
关键词：质量控制过程控制终点控制 QbD

随着“欣弗”、“齐二药”等药品不良事件的发生，药品质量成为药品研发、生产、评价、监管、使用等各环节最关注的焦点。如何对药品生产全过程进行良好的质量控制，从而获得高质量的药品以满足临床需要，是药品研发者、生产者以及评价者共同关心的问题。本人结合对审评工作中的一些浅显认识，就有效改进质量控制模式，提升质量控制水平提出一点个人不成熟的看法，欢迎大家批评指正。
所谓质量控制，其范围包括了为确保药品的质量可控性并进而对安全有效性提供支持的全部药学研究工作，强调了对原料或制剂生产全过程进行控制，是药品研发和生产的关键环节和基础。目前一般认为，质量控制包括过程控制和终点控制两方面，其中过程控制与生产过程同步进行，以经验证的参数为依据，可在全过程中进行多点控制；而终点控制属于滞后行为，于生产结束后进行，并以质量标准为依据进行单点控制。总体上，在实际生产过程中，应以过程控制和终点控制双管齐下的模式进行，以便持续地规模化生产出质量稳定、安全有效性有保障的药品。
纵观我国药品生产的历程，不难发现，根据对过程控制和终点控制权重的认识和把握，质量控制方面存在着检验模式??生产模式??设计模式的逐级递进：
1、检验模式
检验模式主要特征为仅通过终端检验确认药品质量，惯常的做法是以药品质量标准为检验依据，根据质量研究以及稳定性结果判断药品质量是否符合标准的限度要求，并进而判断药品质量是否符合要求。在我国药品研发的早期，此种模式应用普遍，然而已不能满足现阶段对药品质量的要求：
1.1 质量标准的局限性导致无法全面体现药品质量。通常，不论自拟标准还是已有国家标准，都无法将检查项目覆盖到药品质量的方方面面，这样就不可避免会出现药品某一方面质量已不符合要求但仍能通过标准检验的情况。例如，多数质量标准都不会将辅料的相关检查项订入标准，而如果辅料种类发生替换，必然影响药品质量，却无法通过标准检验获知这一改变。
1.2 质量标准部分项目无法反映药品质量实际情况。即使对于已订入标准的项目，因其自身的局限性也会导致无法反映药品质量。以无菌检查为例，由于微生物在药品中的分布不均匀，且抽检样品数量有限，故所得结果不能真实代表整批药品的无菌状态。
1.3 依据标准检验可能会导致一旦产生质量问题难以着手加以解决。依据质量标准只能进行是非判断，无法对异常原因进行溯源。以溶出度为例，如某批片剂药品溶出度检查不合格，而影响溶出度不合格的因素有很多，处方种辅料的来源、性能、制粒过程、中间体粒度、干燥时间、压片压力等等都在其中，此时无法简单判断引起变化的关键点，必须逐项排查，无形中降低了效率，提高了成本。
综上，单一的检验模式已不能有效对药品的质量进行控制。
2、生产模式
鉴于检验模式的局限，业界在上个世纪九十年代参考国外药品生产情况进一步提出了“好的药品是生产出来的，不是检验出来的”这一观点，并正式引入了生产模式概念。生产模式的核心是在检验模式的基础上，将控制重心前移至生产过程中，通过强化过程控制来保证药品质量。与检验模式相比，生产模式在一定程度上解决了一些问题：
2.1 全面的过程控制可较好体现药品质量。与质量标准不同，生产过程的全程控制对药品质量有了全方位的覆盖，更能全面反映药品实际质量。只要控制点完善合理，任何未纳入质量标准而可能影响产品质量的因素都会得到有效控制。
2.2 与质量标准不同，如果控制得当，质量即可得到保证。仍以无菌检查为例，对于注射液，只要进行了规范的灭菌工艺研究和验证，例如掌握了灭菌前微生物污染水平且灭菌工艺经微生物挑战试验，通过F0的计算，就能保证产品的无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）≥6，符合无菌安全性要求。
2.3 多数问题得以避免且一旦发生可及早解决。通过过程跟踪，中间体或终产品如出现问题可及时追溯到原因。仍以溶出度为例，如通过过程控制发现某批片剂在制粒干燥过程中设备温度曾发生过变化，其他步骤均无明显变化，最终产品溶出度不合格，则必然是干燥步骤带来的影响，可马上针对此点加以解决。
综上，生产模式可较好地保证药品质量。然而，仅仅通过对生产过程的监控来被动“保证”产品质量还不足够，仍需进一步考虑措施主动“决定”药品质量。
3、设计模式
基于生产模式仍不能完全满足质量控制要求，近两年，国外特别是美国FDA提出了“质量源于设计（Quality by Design, QbD）”的概念，进一步指出如果要确定药品质量，必须有好的设计作为前提，也就是说，好的药品是通过良好设计而生产出来的，如此一来，设计模式的概念应运而生（FDA关于QbD的试点工作将另行撰文介绍）。该模式的核心是在生产模式的基础上，将控制重心进一步前移，在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出拟生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。与生产模式相比，设计模式使得提升药品质量成为可能。
常规的QbD模式思路是：首先确认目标（该目标不仅仅指一个具体药物或制剂，而是包括了该药物或制剂的相关物理、化学、生物学等具体指标），在设计理念已确认到位的前提下，全方位收集设计目标的相关信息（包括理论、文献以及试验信息），然后全面考虑确定生产方案设计，并通过试验等手段确定关键影响因素（Critical Quality Attributes, CQAs），同时将所有的CQAs与原辅料影响因素和工艺参数关联，根据认知和对工艺的控制程度，逐步建立设计空间（Design Space），最终完成设计并完善整体战略方案，并在药品整个生命周期（Life Cycle）包括后续的质量提升过程中进行有效管理。应该说，药品质量在这样的模式应能得以真正的控制。
除了控制产品质量，QbD还很好地在设计中引入风险评估概念，通过对每一设计步骤的评估，可更好地帮助药品研发者判断前进方向（即使是通过评估认为应停止继续研发，及时中止研发也是风险的降低），引导研发。此外，QbD的设计空间对于变更研究还有重要的意义：只要空间设计合理，在所述设计空间内，生产工艺的调整变更风险明显降低，这也有助于药品监管当局拓展出更灵活的变更管理办法。总体来说，设计模式对目前的药品质量控制有很大优势。
通过对上述三种药品质量控制模式的简单介绍，可以看出，随着对于有效控制药品质量的认识不断加深，业界总有相适合的控制模式对应出现作为落脚点。从单一的终点控制到过程控制与终点控制相结合，药品质量才能真正得到保证。在当今的药品研发整体工程中，研发者应理顺研发认识，改变研发观点，必须要在全过程中体现初始的设计思想，同时确保设计思想始终围绕质量可控、安全有效的最终目标而运行。要进一步建立过程控制与终点控制并重的正确模式，确保最终产品忠实贯彻了研发者的设计思想。