抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求

发布日期

2018-09-13

发文字号

信息分类

其他

有效地区

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

正文内容

前言

1、目的

依据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）药物警戒相关指导原则【E2E】起草《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的内容与格式要求》，目的是帮助申办方撰写出内容合格、可读性强的风险管理计划（下文简称RMP）。

2、范围

本要求主要针对首次在中国递交新药注册申请的抗肿瘤药物（包括化药及生物制品）。其他适应症创新药、已经上市但尚未制定RMP的产品等，也可参考本要求。

3、一般考虑

制定RMP的目的是识别和描述药物重要的已识别风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息，进而提出与风险相匹配的药物警戒活动计划和风险最小化措施，以确保其针对的产品上市后在产品说明书中所描述的情况内获益和风险有令人满意的平衡。

RMP文件基于活性成分，来自同一申办者所有相同活性成分的相关药物，即使适应症、给药方式、剂型和给药途径等不同，可以包含在同一个RMP里。RMP中包含的数据应与申报资料的其他部分保持一致。申办方应当在药物开发早期就启动RMP文件的撰写制定。

RMP的阅读对象包括医学人员和非医学背景人员，措辞应该通俗易懂，各章节详略得当互为支持，避免数据和文献的堆砌。

4、风险管理计划在中国的递交和维护

申办方在中国递交新药注册申请时，应该同时递交中文RMP。该RMP应根据中国患者的需求和中国医疗实践的实际情况制定并获得专科医生的认可，例如：应充分考虑其中所提出的药物警戒活动及风险最小化措施在中国的可操作性和合理性，应对RMP是否会影响到产品的可及性进行预测，应对RMP可能给医疗系统增加的负担进行评估。申办方可在递交RMP前与审评人员进行沟通交流。

药物注册申请的获批意味着与注册申请同时递交的RMP也获得批准，申办方应该在产品上市后严格执行RMP中的药物警戒活动计划和风险最小化措施。RMP获批后监管部门也可能根据新发现的风险要求申请人修订RMP。

RMP是一个动态变化的文件，申办方始终对其产品的RMP负责，并保持与监管部门的沟通交流。申办方有责任保证RMP中的风险信息得到及时更新，并始终采取适当的药物警戒活动和风险最小化措施，以确保产品的获益大于风险。如果审评人员没有提出特殊的要求，建议在产品上市后2年左右对RMP进行首次上市后评价，评价内容可以包括但不限于：1、RMP的执行情况，如果执行情况与预期不符，应分析原因；2、上市后累积获得的数据是否影响对产品风险的判断；3、所采取的药物警戒活动是否充分或已不适用；4、评价风险最小化措施的有效性；5、RMP是否影响产品的可及性或给医疗系统带来不必要的负担。

申办方应该在再注册时向监管部门说明RMP的执行情况及执行结果，至少递交以下材料：RMP的原始版及所有修订版；对RMP的历次评价结果；RMP中所包含各项研究执行情况，如已完成应提供研究报告，如有在上次递交RMP后新增的研究应提供研究计划或方案。

5、药物风险管理计划模板

本要求包括一份药物风险管理计划模板，该模板由签名页、摘要和正文三大部分组成。本要求同时附上一份根据真实案例撰写的风险管理计划，供行业参考。

根据应用过程中所遇到的问题，将不断更新和完善此模板。

抗肿瘤药物上市申请时递交的风险管理计划模板

（斜体文字表示申请人可根据实际情况撰写，括号中的内容应删除）

产品商品名风险管理计划

签名页

版本	生效时间
1.0	XX年XX月XX日	？注册申请获批版本
2.0	XX年XX月XX日	？主要修改内容和理由
3.0	XX年XX月XX日	？主要修改内容和理由

企业名称：公司名称

公司代表：姓名及签名

公司代表联系方式：

公司地址：

批准时间：XX年XX月XX日

风险管理计划摘要

（若正文部分内容较少，可省略此部分）

产品信息
商品名（中/英文）
活性成分（中/英文）
中国批准上市时间
中国获批适应症
风险概述
重要的已识别风险	风险1：
	风险2：
重要的潜在风险	风险1：
	风险2：
重要的缺失信息	人群1：
	人群2
额外的药物警戒活动	活动1：简述活动内容、所针对的风险及实施目的
	活动2：简述活动内容、所针对的风险及实施目的
上市后有效性研究	研究1：简述研究计划及实施目的
	研究2：简述研究计划及实施目的
额外的风险最小化措施	措施1：简述措施内容、所针对的风险及实施目的
	措施2：简述措施内容、所针对的风险及实施目的

（在正文前可根据需要插入最新版本较最近版本的修订说明、总目录、表目录、图目录、英文缩略词列表等内容）

风险管理计划正文

1. 产品概述

中国注册申请获批时间
批准文号
商品名（中/英文）
活性成分（中/英文）
规格与剂型
适应症
用量用法
是否有条件批准
全球首次获批时间
备注

（若产品有多个适应症，申请人可根据实际情况分别列表。适应症、用量用法等项目，应与说明书内容相同。）

2. 安全性概述

（安全性概述构成药物警戒计划和风险最小化计划的基础。在安全性概述中应该对药物的安全性特征进行说明，包括药物重要的已识别风险、重要的潜在风险和缺失信息的综述。如果申请人认为现有证据表明应该对安全性特征进行重新分类、删减或增补，应在修订时说明理由。）

2.1 安全性概述汇总

重要的已识别风险
重要的已识别风险
重要的潜在风险
重要的潜在风险
重要的缺失信息

2.2 目标适应症流行病学

（重点关注中国人群，提供流行病学、背景数据、合并症、合并用药等相关信息的简要摘要。）

2.3 重要的已识别风险

（该部分分述各项重要的已识别风险，每项风险单独列表。下表中所列项如果与具体风险不相关可略过）

（风险名称）
认定为重要已识别风险的原因	风险机制：造成该风险的药物作用机制和/或病理生理基础。
	非临床数据：提供与此风险相关的重要的非临床安全性结果，应为高度概括的摘要。包括毒理学、生殖／发育毒性、遗传毒性、致癌性研究结果；药理学数据（如心血管系统的QT间期延长）
	临床： 1、目标适应症发生相应风险的背景信息：重点关注中国人群，提供相应风险发生的流行病学、背景数据等相关信息的简要摘要。 2、临床数据：提供与此风险相关的重要的临床安全性结果，应为高度概括的摘要。包括临床研究的暴露情况和上市后数据，说明安全性问题的严重程度、发生频率、可逆性。 3、识别和分析相关危险因素：结合目标人群的特点和临床数据进行识别和分析。
可预防性：简述风险因素，是否可辨识出高危人群并进行风险预测；风险发生时的早期征象和诊断方法；风险发生时应采取的处理方法。
对获益风险/公共卫生健康的影响：

2.4 重要的潜在风险

（该部分分述各项重要的潜在风险，每项风险单独列表。下表中所列项如果与具体风险不相关可略过）

（风险名称）
认定为重要潜在风险的原因	风险机制：该潜在风险的药物作用机制和/或病理生理基础。
	非临床数据（可以提供同类产品的非临床数据作为依据）：提供与此风险相关的重要的非临床安全性结果，应为高度概括的摘要。包括毒理学、生殖／发育毒性、遗传毒性、致癌性研究结果；药理学数据（如心血管系统的QT间期延长）
	临床（可以提供同类产品的临床信息作为依据）： 1、目标适应症发生相应风险的背景信息：重点关注中国人群，提供相应风险发生的流行病学、背景数据等相关信息的简要摘要。 2、临床数据：提供与此风险相关的重要的临床安全性结果，应为高度概括的摘要。包括临床研究的暴露情况和上市后数据，说明安全性问题的严重程度、发生频率、可逆性。 3、识别和分析相关危险因素：结合目标人群的特点和临床数据进行识别和分析。
可预防性：简述风险因素，是否可辨识出高危人群并进行风险预测；风险发生时的早期征象和诊断方法；风险发生时应采取的处理方法。
对获益风险/公共卫生健康的影响：

2.5 重要的缺失信息

（这一部分重点讨论在批准前阶段尚未研究过的人群，或现有临床信息有限的人群。应该明确讨论这些缺失信息对预测药品上市后安全性的影响。

要考虑的人群应包括但不限于下述人群。）

儿童：通常定义为<18周岁人群，可再细分年龄段。说明未研究原因或现有暴露数据，讨论信息的缺失对上市后安全性的影响。

老年患者：通常定义为≥60周岁人群，可再细分年龄段。说明未研究原因或现有暴露数据，讨论信息的缺失对上市后安全性的影响。

妊娠或哺乳妇女：说明未研究原因或现有暴露数据，讨论信息的缺失对上市后安全性的影响。

存在相关合并症的患者（肝功能损害患者、肾功能损害患者、心功能不全患者、免疫功能低下患者、临床研究中排除的其他患者等）：说明未研究原因或现有暴露数据，讨论信息的缺失对上市后安全性的影响。

有已知的和相关的基因多态性的亚组人群：如适用，讨论信息的缺失对上市后安全性的影响。

不同民族和/或种族血统的病人：如适用，讨论信息的缺失对上市后安全性的影响。

预测上市后存在超适应症使用的其他人群：如适用，讨论信息的缺失对上市后安全性的影响。

2.6 需要进一步评价的风险

（该部分小结需要进一步研究评价的风险。对于重要的已识别风险，可能需要对风险发生的频率、严重程度、转归、危险因素等进行进一步研究；对于重要的潜在风险，预期都应当进一步评价其与药物的关联性；对于重要的缺失信息，应明确将对哪些人群进行进一步的研究）

3. 药物警戒活动

（以安全性概述为基础，制定与药物风险相匹配的药物警戒活动计划。药物警戒活动的目的是进一步描述和量化风险特征、确认或消除潜在风险、识别新的风险、收集缺失信息领域的信息以及评估风险最小化行动的有效性。药物警戒活动包括常规药物警戒活动和额外药物警戒活动。）

3.1 常规药物警戒活动

常规药物警戒活动是所有药品必须进行的主要/最低限度的药物警戒活动组合。申办者应遵从法规要求计划实施常规药物警戒活动：建立收集、报告不良反应的系统和程序；向监管部门报告药物不良反应；定期安全性更新报告；持续性监测收集安全信号；更新说明书；以及符合监管部门的其他要求。

3.2 额外的药物警戒活动

（额外药物警戒活动是非常规药物警戒活动，可以是非临床研究、临床试验或非干预性研究等。只有在常规药物警戒活动不能满足需求时才需要开展额外的药物警戒活动，申办方应该对每项额外的药物警戒活动的目的和必要性进行说明。申办方可与在申请新药注册前与监管机构提前沟通讨论，就是否需要采取额外药物警戒活动、应该采取哪些额外药物警戒活动以及后续的评价和报告节点达成初步的一致意见。

如不需要额外药物警戒活动则直接声明；如有额外药物警戒活动，则以活动类型而非风险为中心撰写以下内容，语言应尽量精简。）

3.2.1计划中/正在进行的额外药物警戒活动

额外药物警戒活动名称	实施目的和必要性	实施计划关键节点	完成日期
条件性批准要求的强制性额外的药物警戒活动


监管机构要求的强制性额外的药物警戒活动


申办方承诺/计划开展的其他上市后药物警戒活动

3.2.2已完成/终止的额外药物警戒活动

（当3.2.1部分的药物警戒活动已经完成或被提前终止，则从3.2.1部分移至本部分。简要介绍已完成/终止活动的内容和结果，以及该项活动对RMP带来的影响。）

额外药物警戒活动名称	完成/终止时间	已解决问题	对风险管理计划的调整
条件性批准要求的强制性额外的药物警戒活动

监管机构要求的强制性额外的药物警戒活动

申办方承诺/计划开展的其他上市后药物警戒活动

4. 上市后有效性研究计划

（无论是否有条件批准，监管机构都可以对申办方提出上市后有效性研究的要求，申请人也可以主动承诺开展上市后有效性研究。这些计划中或正在进行的上市后有效性研究应该在RMP中有所体现，但完成后可以从RMP中移除。）

上市后有效性研究名称	实施目的	实施计划	完成日期
条件性批准要求的强制性有效性研究


监管机构要求的强制性有效性研究


申办方承诺/计划开展的其他有效性研究

5. 风险最小化措施

（以安全性概述为基础，制定与药物风险相匹配的风险最小化措施。实施风险最小化措施的目的是通过降低安全性风险达到治疗获益最大化，不应以牺牲患者对治疗的可获得性为代价，应将给医疗系统带来的负担和压力降低到最小程度。风险最小化措施包括常规风险最小化措施和额外风险最小化措施。）

5.1 常规风险最小化措施

常规风险最小化措施适用于所有药物，包括产品包装、产品说明书等。

常规风险最小化措施根据所针对的风险列表说明：

风险名称

常规风险最小化措施（如在说明书的用法用量、禁忌症、警告、注意事项、不良反应等章节进行强调)

风险1

说明书中对应的内容（简要说明，不要复制粘贴所有的文字）

包装尺寸与特殊设计

药品规格

……

风险2

说明书中对应的内容（简要说明，不要复制粘贴所有的文字）

包装尺寸与特殊设计

药品规格

……

5.2 额外风险最小化措施

（额外风险最小化措施通常包括风险沟通、教育计划、患者日记、处方限制项目、受控分销、疾病/药物登记招募计划、避孕计划等等。只有当常规风险最小化措施无法达到预期效果时才实施额外风险最小化措施。申办方可在申请新药注册前与监管机构提前沟通讨论，就是否需要采取额外风险最小化措施、应该采取哪些额外风险最小化措施以及后续的评价节点达成初步的一致意见。

如不需要额外风险最小化措施则直接声明；如有额外风险最小化措施，则以活动类型而非安全性问题为中心撰写以下内容，语言应尽量精简。）