伊潘立酮口服制剂临床试验设计时需关注的问题

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2011-05-25

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非典型抗精神病药物伊潘立酮（iloperidone）是 5-羟色胺2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂，该药可降低大脑边缘系统的多巴胺能活性而减轻阳性症状,还可增加额叶皮质的多巴胺能活性而改善阴性症状。伊潘立酮片于2009年5月首次在美国上市，商品名：FANAPT；批准用于成人精神分裂症急性期的治疗。目前国内已有多家按照3.1类申报。
伊潘立酮口服制剂的临床试验设计首先应该遵循我国现行法规和已发布的临床研究指导原则，其注册临床试验应采用多中心、随机双盲、对照的标准设计，同时，结合伊潘立酮自身的特点，本文对临床试验方案设计时需要特别关注的问题提出以下考虑要点。
1.药代特性和需关注的问题
（1）代谢和消除
伊潘立酮主要是经肝脏细胞色素P450酶，即CYP2D6和CYP3A4代谢。CYP2D6是最有基因多态性的药物代谢酶，在不同种族人群中呈遗传多态性并存在明显的种族差异，其代谢的药物占临床应用药物的20-25%。CYP3A4是一种人体含量最丰富的P450系氧化代谢酶，参与近50%临床药物的代谢，具有广泛的代谢底物，也是造成药物间相互作用的重要原因。
国外有研究结果表明：大约7-10%的高加索人和3-8%的黑肤非洲裔人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，属于慢代谢者（PM），其他为混合代谢、快代谢或超强代谢者。亚洲部分人群（包括中国人）的慢代谢者约占1%。
伊潘立酮及主要代谢产物P88和P95，在CYP2D6快代谢者（EM）体内的平均消除半衰期分别为18h、26h和23h，在CYP2D6慢代谢者体内的平均消除半衰期分别为33h、37h和31h。代谢产物P95在稳态血液浓度下占快代谢者伊潘立酮AUC的 47.9%，慢代谢者的25.0%；代谢产物P88占快代谢者19.5%，慢代谢者的34.0%。
在设计进行伊潘立酮制剂单次、多次给药的药代动力学试验时，因其半衰期较长，应充分考虑设计采样时间点及试验持续时间；另考虑除检测该品种原型外，还需研究其主要代谢产物的药代特征。目前通过实验室的基因学检测方法可以检查和识别CYP2D6快、慢代谢人群。建议在伊潘立酮的药代动力学试验中尽量排除慢代谢受试者，以获得我国绝大多数人群的代谢特征资料。
美国FDA批准伊潘立酮片的说明书中提出：CYP2D6慢代谢者相对于快代谢人群有更高的伊潘立酮暴露水平故应减少一半剂量使用。因此，在进行伊潘立酮临床试验时应注意如何避免和监测CYP2D6慢代谢者可能由于过高血药浓度而出现的安全性问题，必要时对纳入的慢代谢者进行剂量调整。
（2）合并用药对药代的影响
伊潘立酮与已知的CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂合并使用时，可以导致伊潘立酮和主要代谢产物的血浆暴露量增高1-3倍，因而合用时必须进行剂量调整。合并用药时，在FDA批准伊潘立酮片的说明书中提出：伊潘立酮与CYP2D6抑制剂（如氟西汀和帕罗西汀）同时服用时，应该减少伊潘立酮使用剂量的一半；伊潘立酮与CYP3A4抑制剂（如酮康唑和克拉霉素）同时服用时，也应该降低伊潘立酮一半剂量使用。
因为药物不良反应是药物相互作用的临床最终表现之一，在伊潘立酮临床试验中应高度关注药物间相互作用所导致的不良反应。
2.临床试验需关注的问题
(1)治疗的持续时间
参照目前精神分裂症治疗药物的临床研究指导原则，进行短期疗效研究应设计为治疗持续时间为6周的临床试验，其原因是对于典型的抗精神病药物，通常只有在治疗至少6周后才能观察到稳定的疗效以及对阴性症状的部分作用。
(2)不良反应重点观察内容
国外研究表明：在一项开放的精神分裂症或情感分裂型精神障碍患者（n=160）的QT/QTc研究中，伊潘立酮片12mg，一天两次给药可以导致QTc间期比基线值延长了9ms。
伊潘立酮延长QT/QTc间期的作用在同时使用CYP450 2D6或3A4代谢酶抑制药物（如帕罗西汀20mg，一天一次；酮康唑200mg，一天两次）的情况下得到增强，与基线比较QTc间期延长了19ms。FDA批准伊潘立酮片的说明书中明确提出：医生在处方时应首先考虑到伊潘立酮延长QT/QTc间期的作用和注意合并用药问题，为避免发生体位性低血压而逐步递增剂量；该药品禁止同已知可引起QT间期延长的药物共同服用；如果患者用药后，出现持续性QTc间期延长（QTc间期>500ms），应该立即停药。因此，在临床试验中，应密切注意该药品心血管不良反应如QT/QTc间期延长、体位性低血压的问题等，高度关注并尽量避免试验中合并用药可能发生的药物相互作用。
3.关于规格的考虑
伊潘立酮片在美国批准上市规格为1、2、4、6、8、10、12mg。批准用量为 “第1天给药剂量为每次1 mg，每日2次给药，分别在2、3、4、5、6、7天调整到每次2、4、6、8、10、12mg，每日2次。推荐的每天目标剂量为12～24mg，分2次给药”。FDA批准伊潘立酮片的规格较多，且用药时需进行递增剂量的调整，在可以良好耐受的前提下以达到最佳治疗剂量。所以，在设计试验方案时，要关注用于临床试验的品种规格是否满足临床单次用量和剂量调整的需求，以方便上市后临床使用，并提高患者对治疗的服药依从性。

参考文献：
1.EMEA, Guildance on clinical investigation of medical products in the treatment of schizophrenia.2011.2.17
2.药品审评中心. 国外参考指导原则：精神分裂症治疗药物临床研发考虑要点(第三批)，2010，https://oss-enterprise-data.bcpmdata.com/policies/document/9a1fa6bf667fd53ed74ba9399a448446.doc?OSSAccessKeyId=LTAI5tSaJ9AMUfqSvYaLSHAj&Expires=1788280938&Signature=9AotcxWl1an%2FCNAiIVQO6L1TYHk%3D.
3.李国昌、杨军、周婷等.中国汉族、维吾尔族和哈萨克族CYP2D6基因型与表型的比较[J].药学学报.2011；46（2）：238-242
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