关于猪源纤维蛋白胶类产品质控方面问题的初步考虑

发布日期

2008-11-11

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CDE电子刊物

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我国曾有多家企业生产猪源性纤维蛋白胶类产品，并曾按医疗器械产品进行注册及上市销售。2006年国家药监局发布“关于规范纤维蛋白胶类产品监督管理有关事宜的公告”（国食药监办【2006】523号），要求纤维蛋白胶类产品均按照药品注册管理。按此要求，近期已有国内相关企业（曾获得医疗器械生产文号）申报猪源性纤维蛋白胶产品的药品生产文号。药审中心经内部审评及召开专家咨询会，对涉及该类产品安全、有效及质量可控性等方面的问题进行了广泛讨论，提出了一些初步的审评标准及要求。现将与质控相关的内容进行简要介绍，以便为从事此类产品研发的相关企业提供参考。
1、总体考虑
鉴于采用猪血制备的纤维蛋白胶类产品系动物源性产品，在传播动物病原及异源蛋白引发免疫反应等方面存在较大担忧，因此为保障临床用药安全，有必要进一步加强该类制品的源头及工艺过程控制，提高产品质量标准。
2、质控方面的关注点和基本要求
（1）猪源控制
猪源应来自定点、规模化、封闭式的合法养殖场。需建立稳定的猪源或者建立企业自己的养殖基地。应按照《中华人民共和国动物防疫法》进行动物防疫，同时提供地方兽医主管部门出据的相关证明。
（2）猪血采集和检测
猪血采集应在国家定点的规模化屠宰场，并符合中华人民共和国国务院令第525号《生猪屠宰管理条例》的有关要求。为控制采血过程中的污染和保证血液质量，对采血环境应有一定的洁净度要求，同时应采用封闭方式采集于无菌容器中。应固定采集量（即每一容器收集多少头猪的血液）及采集时间（即每一容器的收集时间）。对于已采血的每批生猪，应出据屠宰场的宰后检疫证明；如检疫不合格需对相应批号产品进行处理（提出具体处理措施）。应对采集的混合后血液/血浆进行蛋白量、微生物指标等检测，并建议做有代表性的人畜共患病原的检测（如乙型脑炎病毒、戊型肝炎病毒、猪链球菌等）。
根据上述要求，申请人需说明选定的养猪场和屠宰场，提供相关资质证明及合作合同。说明具体采血方式、采集量及采集时间、血液收集后的贮存及运输条件和时间等，拟定采集后血液/血浆的质控标准，并提供相关研究资料等。
（3）关于病毒灭活工艺及验证
为降低该类产品传播动物病毒的风险，生产工艺必须包含病毒去除/灭活的有效工艺步骤，并应包含两种从机制上能够互补的有效工艺步骤。为证实病毒灭活效果，应对相关工艺步骤进行病毒灭活效果的验证。原则上，可参照《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》进行验证。在指示病毒的选择方面，应首先考虑危害最大的人畜共患病毒，在病毒性质方面应包括DNA病毒、RNA病毒、有包膜病毒和无包膜病毒等。根据专家意见，建议考虑至少选择乙型脑炎病毒、伪狂犬病毒和猪细小病毒作为指示病毒，同时需考虑血液中可能存在的病毒抗体对验证的影响（如选用病毒抗体阴性的猪血进行模拟生产和验证，以排除抗体中和活性对验证产生的影响）。
申请人需提供完整的病毒灭活验证报告，包括相关病毒抗体检测结果，以及具体的验证方法、结果及结论等。
在病毒灭活验证的同时，应对灭活所用设施进行验证。
另外，需关注病毒灭活处理对产品质量的影响，需提供灭活处理前后产品质量（如外观、溶解性、纯度、活性和比活性等）比较研究资料。。
（4）关于质量标准
与已上市人源纤维蛋白胶相比，目前已申报猪源性产品的质量标准相对较低，因此应参照人源产品适当提高猪源产品的质量标准。人纤维蛋白胶的质量标准主要包括人纤维蛋白原、人凝血酶和人纤维蛋白胶三部分。人纤维蛋白原的成品检定指标主要有鉴别、外观、真空度、溶解时间、热稳定性试验、水分、pH、纯度（不低于70％），纤维蛋白原总量、凝固活力、凝血因子ⅩⅢ活性（不低于10IU/ml）、有机溶剂残留量、无菌试验等；人凝血酶的成品检定指标主要有鉴别、外观、真空度、溶解时间、pH、水分、凝血酶效价（不低于标示量的80％）、凝血酶比活性(不低于100IU/mg或10IU/mg)、有机溶剂残留、无菌试验等；在成胶性能检测方面包括成胶时间、弹性（延展性）试验、粘合力试验等指标。
另外，对于产品制备或临床配制时使用到的其他成分如猪血白蛋白、溶解液等，均应建立相应的质量标准。
申请人需提供全面的质量研究资料及分析方法验证资料。
（5）关于工艺过程防污染控制
应参照人血液制品的生产规范，建立该类制品生产过程控制污染的基本要求，以防止原料血、成分血浆和终产品的细菌污染和繁殖，严格控制细菌内毒素和热原质含量，及防止灭活病毒处理前后中间产物的交叉污染等。
总之，为提高猪源性纤维蛋白胶类产品的安全性和质量保证水平，需从源头开始，全面加强生产全过程和终产品的质量控制。
需要说明的是，上述要求仅基于我们目前有限的认知和讨论，其中也包括了个人观点，仅供申报者参考。