对妇科常见外用剂型检查要求方面的认识

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2007-02-15

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审评二部张永文连云岚周跃华

妇科常见外用制剂有栓剂、凝胶剂、片剂（阴道片/泡腾片）、膜剂、洗剂、胶囊剂等[1]，其他还有阴道环、乳剂、糊剂、微球等[2]，但是较为少见。阴道给药系一非侵入性的给药途径，可自身给药。阴道的渗透性大于直肠、皮肤，但小于鼻腔和肺。对某些理化性质的药物具有较高的渗透性。阴道中水解蛋白降解很少，药物不会被代谢而失活[3]。除了上述优点外，该给药途径也有不足之处，如某些半固体系统的给药不便、局部耐受性差等。
妇科常见外用制剂的使用部位具有特殊性，要求药物对阴道粘膜、上皮细胞及正常的生态环境无有害的影响。除了在药品上市前应进行相关的研究，为保证不同批产品质量的稳定，也需要在质量标准中建立相关检查项目，以保证药品的安全性。对于这些制剂质量控制中检查项内容，不同剂型之间的检查方法差异较大。现有剂型品种的检查方法基本是按药典相应的检查项进行检查，未见到超出中国药典之外的特殊检查方法。

一、妇科外用剂型检查项的现状分析
1、多数妇科外用剂型未将pH（酸碱度）检查列为常规检查项目
由于阴道具有特殊的生理环境，所以对阴道用制剂也就相应的有一定的要求，如要求药物具有一定的水溶性，能溶于阴道液；另外，健康妇女的阴道黏液pH是4.0～5.0。阴道中存在着正常菌群，这些菌群对于维持其生理环境起着重要的作用，但这些菌群的生长需要一定的条件，阴道正常的酸碱度适合于这些嗜酸性乳酸杆菌等正常菌群的生长。较长时间的高pH环境会影响正常菌群的生长。药品在阴道环境下的酸碱度对其安全性有重要的影响。
目前除了凝胶剂外，绝大多数剂型均未规定pH检查项，而pH值对妇科外用制剂特别是阴道用药来说，是一个重要的指标，如果一个剂型pH不能控制在阴道正常范围内，长期用药将有可能引起阴道内环境菌群失调。建议将pH检查列入妇科外用制剂的检查项，保证不同批次产品在对阴道环境pH影响方面的一致性。
2、常见妇科外用剂型检查项概况
目前常用的妇科外用制剂的检查项内容基本上是按照中国药典常规检查方法进行，基本没有超出药典之外的特殊检查方法。从妇科外用制剂的特殊性方面看，这些检查项目与制剂特点的关联性尚待加强。中国药典收载妇科外用剂型品种标准中规定的检查项也不一定完全反映药物的性质，比如中国药典规定栓剂应进行融变时限检查，但融变时限检查结果难以反映药物溶出的真实情况。有人曾对不同厂家的对乙酰氨基酚栓剂溶出度进行了研究，结果发现由于受不同基质或不同工艺的影响，溶出度差别很大。故得出栓剂也应进行溶出度的检查的结论[4]。
现将目前常见的收载于中国药典的妇科外用剂型检查项总结如下：
常见妇科外用剂型检查项目

二、对常用的妇科外用制剂特殊检查的思考和建议
针对目前越来越多的妇科外用新剂型的出现，如何更好的控制药品质量成了一个很关键的问题。虽然现在还很难将一般的检查项目同外用制剂的有效性和安全性进行全面的联系，显而易见的是，仅用药典附录制剂通则项下的一般常规检查项已不足以达到很好的控制制剂的质量的目的。因此，我们从妇科外用制剂的特殊性出发，除了中国药典在制剂通则项中规定的检查项目外，建议与剂型特点结合进行研究，建立相应的检查项。现分别说明如下：
1、pH检查（酸碱度）
如果药物在发挥局部治疗作用的同时，改变了阴道的酸碱度，长期使用将可能对正常菌群产生影响，使条件致病菌增殖而产生疾病。所以，阴道用制剂一般需要在研制时考虑制剂pH值的影响，根据阴道用药的特殊性增加一些特殊的检查项目，如酸碱度检查等。应注意在相应的质量控制中，提出相应的特殊检查要求。
建议所有的阴道用固体和液体制剂均应建立pH检查，使之符合健康妇女的阴道pH环境4.0～5.0的要求，特别是阴道泡腾片在制剂成型工艺中有酸、碱制粒成型的步骤，有可能影响最终的剂型pH。具体的方法和酸碱度的范围需要根据研究结果的情况确定。
2、融变时限
由于固体制剂阴道给药途径和使用的环境不同，融变时限检查也是阴道用固体制剂应做的检查内容。常见的阴道用固体制剂有阴道用栓剂、片剂、胶囊剂等。建议所有的阴道用固体制剂均建立相应的融变时限检查内容。中国药典2005年版规定栓剂应进行融变时限检查，但融变时限一般不能真实反映药物的溶出情况。因此，改变剂型的品种由于基质或辅料改变过大，建议增加对溶出度的研究。
3、溶出度检查
溶出度在一定程度上反应了有效成分从制剂中溶出的速度和程度，药物所用基质的不同是影响溶出度的主要因素。因此选择合适的基质对于固体制剂来说是一个重要的因素。对于阴道特殊环境下的固体制剂（胶囊剂、栓剂和片剂等），建议在进行检查内容研究时，增加对溶出情况的考察研究，视情况在标准中增加溶出度检查项目。中国药典尚未对外用制剂进行溶出度检查的明确规定，其溶出度检查限度也可根据实际情况拟定。对于栓剂，建议对溶出速度进行试验研究[5]，作为一定条件下的基质中药物溶出速度的参考指标。
4、粒度与粘度检查
一般来说，含药材细粉的软膏剂或混悬型软膏剂均需进行粒度检查并对其有较好的控制，对提高其产品稳定性、保持有效性和安全性在批间的稳定性是有益的。对于阴道用凝胶剂而言，由于其粘度不同，药物在阴道中滞留的时间也不同，故建议将粘度检查列入质量标准，保证不同批次产品在局部发挥作用的时间相对稳定。以某个品种为例，采用中国药典2005年版二部附录VI G第二法检验，规定粘度范围可达600～1200mPa.s。建议在具体方法和限度确定时，尽可能缩小该项检查（粒度或粘度）的范围，以提高质量可控性。
5、含量均匀度检查
对于主药含量较小而辅料相对较多的剂型，尤其是化药或中西复方制剂，含量上的差异较大可能会产生在有效性和安全性上的问题，增加含量均匀度检查可以检查因辅料混合不均而造成的含量差异。建议视情况进行相应的研究，具体方法可参照有关成分的含量测定方法以及中国药典规定的含量均匀度检查方法研究确定。
6、微生物限度检查
妇科外用制剂应根据制剂的特点，有针对性进行微生物限度检查方法验证。如抗菌抗炎类制剂，可以研究建立针对药物抗菌抗炎成分和阴道菌群特点的微生物限度检查方法并确定微生物限度检查验证方法。另外，建议视情况进行长期稳定性研究过程中微生物含量的变化情况与抗菌抗炎作用关系的研究。
7、其他
妇科外用制剂的辅料种类较多，对辅料的特殊影响不应忽视，应针对性研究建立相应的辅料质量检查以保证辅料在物理和化学性质上不会对有效性、安全性产生影响，对药品长期放置后其物理性质的变化（如栓剂、膜剂的软硬度变化等）也应纳入检查范围。对于软膏剂、凝胶剂等如采用普通软管包装会产生定量给药困难的情况，一般在包装内应附加一次性阴道推注器或直接接触药品的包材应为定量一次性阴道推注装置。因此，检查项应增加与阴道推注器使用时对剂量准确性影响方面的检查。
总之，阴道制剂以其独特的使用和疗效已越来越被研究者们关注。以上建议的合理性和全面性也需要进一步讨论，本文的目的也是建议我们相应地对妇科外用制剂的质量控制进行全面研究和提高，对于妇科外用制剂的检查要求不仅仅限定于中国药典制剂通则规定的内容，应加强针对性研究并使检查方法标准化，提高其质量可控程度，以期能够增加质量可控程度与药品的有效性和安全性之间的联系，体现妇科外用制剂的安全、有效的特点。

参考文献
1 栾瑞玲，程海兴，沙红玉等. 国内阴道给药的若干剂型[J]. 现代医药卫生，2006，22（1）：136-137
2 王俏. 达纳唑阴道膜剂的研制. 浙江大学2002年硕士学位论文
3 王俏，陈国神. 阴道给药制剂的研究进展[J]. 中国现代应用药学杂志，2005，22（1）：34-37
4 张玲雅. 对乙酰胺基酚栓的溶出度检查[J]. 天津药学，2003，15（2），26-27
5 毕殿洲等. 药剂学. 人民卫生出版社
6 支家翠，崔敏，党同琴. 治疗妇科阴道炎中药膜剂的研究[J]. 时珍国药研究，1994，5（2）：31
7 王雷，王世臣，杨新建. 颗粒分析技术在乳膏剂生产设备筛选上的应用[J]. 中国医院药学杂志，2003，23（11）：704

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