以复方氨酚烷胺片为例说明复方抗感冒药在生产和质量研究中需要注意的问题

上呼吸道感染

发布日期

2006-11-08

发文字号

信息分类

其他

有效地区

时效性

现行有效

实施日期

颁发部门

CDE电子刊物

正文内容

魏农农

摘要：通过以复方氨酚烷胺在生产和质量研究为例，说明复方抗感冒药在研发过程中的需要关注的一些问题。
关键词复方氨酚烷胺，复方抗感冒制剂、质量研究
一、概述
复方抗感冒药物在呼吸系统适应症中占有比较大的比例。作为复方制剂，由于处方中同时存在多种主药，复方制剂在杂质研究、含量测定等质量检查项中与一般的制剂有较大的区别，也存在较大的困难。本文就以申报量较大的复方氨酚烷胺片为例，说明这类制剂在质量研究中的特殊之处，希望能给药品研发者一点启示。
复方氨酚烷胺片曾用名感康片、扑感灵片、新速效感冒片，为已有国家标准品种，其质量标准收载于局颁地标升国标第16册，质量标准WS1-XG-015-2002。规格：每片含对乙酰氨基酚250毫克、盐酸金刚烷胺100毫克、马来酸氯苯那敏2毫克、人工牛黄10毫克、咖啡因15毫克。临床用于缓解普通感冒或流行性感冒引起的发热、头痛、鼻塞、咽痛等症状，也可用于流行性感冒的预防和治疗。
复方氨酚烷胺制剂为OTC药品，国内目前有四十多家申报复方氨酚烷胺的片剂、胶囊以及分散片。
二、在生产和质量研究中的基本要求
1、处方与工艺
本类制剂均为口服制剂，在处方筛选和优化中，除了对辅料进行必要的选择外，结合处方中各主药的理化性质和稳定性特点，需要在处方和工艺中关注以下两方面的问题：1）如果本品采用普通的湿法制粒，由于对乙酰氨基酚在制湿颗粒以及对湿颗粒的加热干燥中，可能因为水解而产生对氨基酚，对氨基酚的主要不良反应是对胃肠道具有较大的刺激性和毒性。故需要在制备工艺中加以控制；2）由于本品处方中存在小剂量的成分，在粉碎、混合以及制粒过程中需要对这些成分的含量均匀性进行检查。
2、质量研究和质量标准
作为多组份的复方制剂，在质量研究中应该特别关注有关物质、溶出度、含量均匀性以及含量测定的检查。
由于本品原为地标升国标品种，原标准相对不足，尚不能有效的全面控制本品的质量。所以这类药品的技术审评应该参照中心有关指导原则的要求，对有关物质、溶出度以及含量测定做出必要的要求。
2.1溶出度
由于本品五种主要成分的溶解性不同，溶出度的检查应该对处方中剂量最大而且是微溶性的成分对乙酰氨基酚、微溶性以及难溶性成分的咖啡因和人工牛黄的溶出度进行检查。对于对乙酰氨基酚和咖啡因溶出度的检查可以参考中国药典2005版中收载的相关剂型的方法和条件进行检查，但需要在方法学验证中，充分证明处方中的其它成分以及辅料对检测无干扰。人工牛黄的主要成分为胆酸和胆红素，在溶出度检查中可以采用UV法或UV显色法对胆酸或胆红素进行检查，从胆酸或胆红素的溶出直接体现人工牛黄的溶出度。溶出度的限度应该符合中国药典2005版的基本要求，即在30分钟或45分钟的溶出度不得低于标示量的70％。
2.2有关物质
作为复方制剂，有关物质研究和检查具有一定的难度。本品处方中含有五种主药。在杂质研究前，应该充分了解五种主药的理化性质和稳定性基本情况。这四种成分中，除了对乙酰氨基酚容易水解生成对氨基酚外，其它四种成分：盐酸金刚烷胺、马来酸氯苯那敏、咖啡因、人工牛黄的稳定性较好，在生产和储存中不易产生杂质。所以本品杂质研究在全面考察的基础上主要是针对对乙酰氨基酚的降解产物对氨基酚展开。关于对氨基酚的检查，通常采用HPLC法，色谱条件可以参考中国药典2005版、BP2004版或USP28版中的条件检查。中国药典的方法和条件具体为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L醋酸铵－甲醇（85：15）为流动相，检测波长257nm，理论塔板数按照对乙酰氨基酚计算不得低于5000，对乙酰氨基酚峰和对氨基酚峰的分离度应该符合要求。但在专属性试验中应该重点考察辅料以及其它主药是否影响该杂质的检查。杂质检查应该采用杂质对照品，按照外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得超过对乙酰氨基酚标示量的0.1％。
2.3含量均匀度
本品每片或粒中含有马来酸氯苯那敏2毫克、人工牛黄10毫克、咖啡因15毫克。按照中国药典2005版的要求，应该对这三种主药成分进行含量均匀度检查。马来酸氯苯那敏和咖啡因的测定方法可采用HPLC法，人工牛黄的测定可采用UV法。在方法学验证中需要注意各成分之间是否存在相互的干扰。
2.4含量测定
含量测定可采用HPLC法测定对乙酰氨基酚、咖啡因以及马来酸氯苯那敏的含量。对于盐酸金刚烷胺的含量可以采用HPLC法，也可以采用硝酸银的沉淀滴定法。在用滴定法测定是，需要进行空白试验，说明处方中的空白辅料不干扰或影响盐酸金刚烷胺的测定，同时需要进行必要的方法学的验证。对于人工牛黄的含量测定，建议参用中国药典中的方法，对人工牛黄中的胆酸或胆红素进行检查。
综上所述，复方抗感冒制剂在生产和质量研究中应根据各种主药的理化性质，对处方和制备工艺进行筛选。在质量研究中，也应根据各种主药在处方中的剂量、理化性质和稳定性，综合判断在杂质研究、溶出度检查、含量测定中需检查的成分。这样才能有针对性的对处方中的成分进行分析和检查。避免在研发过程中将问题简单化或复杂化两种极端的出现。
上述观点是本人在工作中的思考和基本总结，仅代表个人观点。有不妥之处还希望与药品研发人交流讨论。