羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）——立题方面的问题

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2009-08-10

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CDE电子刊物

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羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉、右旋糖酐、明胶、白蛋白等。由于羟乙基淀粉是由淀粉水解并经羟乙基化制得，其结构和糖原相似，胶体特征与人血蛋白相似，过敏发生率低，无血液制品的病毒感染的威胁，治疗费用又较低，日益受到临床的欢迎。

羟乙基淀粉的生物效应主要取决于三个方面：分子量、羟乙基化程度（摩尔取代度）和羟乙基化的部位（C2 /C6比）。分子量大小关系到扩容强度和扩容效果，分子量高则扩容作用强，不易从肾脏排出，在血内存留时间长，扩容时间较持久；分子量低则扩容强度小，扩容时间较短暂，但改善微循环的作用较强。羟乙基取代度高低决定体内停留时间，高取代度半衰期长,低取代度半衰期短。C2/C6比决定羟乙基淀粉代谢的快慢，C2/C6比越高，代谢越慢。羟乙基淀粉系列产品的发展，是通过合理调整分子量、羟乙基取代度和C2/C6比这三个参数，以获得有更佳临床效果的产品。

羟乙基淀粉制剂至今已经经历了三代产品：以羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20（706代血浆/低分子量706代血浆）为代表的第一代；以羟乙基淀粉200/0.5为代表的第二代；以羟乙基淀粉130/0.4为代表的第三代。三代产品主要参数如下：

	羟乙基淀粉20	羟乙基淀粉40	羟乙基淀粉200/0.5	羟乙基淀粉130/0.4
分子量	20,000	40,000	200,000	130,000
取代度	0.9（0.8-1.3）	0.9（0.8-1.3）	0.5（0.43-0.55）	0.4（0.38-0.45）
C2/C6比	－	-	＞5.0	＞8.0
浓度	6％	6％	6％，10％	6％
适应症	改善微循环	扩容、改善微循环	扩容	扩容
扩容效力	－	50 %	100 %	100～130％
时效	－	1h	4h	4－8h
半衰期	>20天	>20天	3－4h	4h
变态反应	高	高	低	低
血液	抑制凝血	抑制凝血	稀释	稀释

通过查阅文献并与临床专家讨论，我们了解到，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20作为较早期的血浆代用品，与后来出现的羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/0.4等当前羟乙基淀粉系列的主流药物相比，有着诸多的劣势：

1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；

2.大量使用易造成肾功能损害；

3.变态反应发生率较高；

4.抑制凝血功能等。

以上一系列的不良反应将进一步导致治疗困难，而其扩容能力和扩容维持时间也明显不如当前主流药物。在早年血源较为充足，又无更好产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂在临床上发挥了代血浆的作用。但目前由于临床治疗模式的变化，血制品的使用受到限制，血浆代用品的用量增大，而需要使用血浆代用品的患者多为急危重症患者，患者对血浆代用品安全性有效性的要求进一步提高，而不同产品安全有效性的差异，可能会给急危重症患者临床治疗结局带来显著的差异。

在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。

以上仅为结合审评工作对羟乙基淀粉系列产品研究中立题依据方面的问题的讨论，欢迎进行交流。

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