培高利特因安全性问题撤出美国市场

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2007-04-28

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审评四部八室赵建中许真玉

美国FDA网站2007年3月29日发布消息，由于培高利特可导致患者心脏瓣膜损害，企业自愿将该产品撤出美国市场，撤市的产品包括原发厂礼来公司的产品和两家仿制产品。
关于培高利特存在的心脏瓣膜损害的风险，在2003年已经增加到美国上市产品说明书中，2006年又增加了黑框警告，2007年两篇发表在《新英格兰医学杂志》上的文章进一步证实了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流的风险。根据有关文献：
1. 服用多巴胺受体激动剂的帕金森病人中，进行了一项流行病学研究，并采用超声心动图进行检查。发现与对照组比较，培高利特和卡麦角林与中重度瓣膜反流（3/4级）风险的增加有关。研究中观察了90例对照组，和155例多巴胺受体激动剂组病人，这些病人多巴胺受体激动剂的暴露时间在12个月以上并且未服用其它药物：64例使用培高利特，49例使用卡麦角林，42例使用非麦角类激动剂（罗匹尼罗等）。受试者主要为男性（平均年龄63岁）。帕金森病病史和服用药物的时间培高利特组比卡麦角林组和非麦角类激动剂组更长（培高利特组62.7 +/- 28.3 月，卡麦角林组24.4 +/- 15.4月）。培高利特组和卡麦角林组中重度瓣膜反流（3级或者4级）发生率（23.4％和28.6％）显著高于非麦角类激动剂（0％）和对照组（5.6％）。非麦角类激动剂（0％）和对照组（5.6％）之间无统计学差异。中重度二尖瓣和主动脉瓣反流的相关风险在培高利特组和卡麦角林组比对照组也显著升高。心脏瓣膜反流的严重程度与培高利特和卡麦角林的平均累积剂量相关。
与对照组比较，培高利特和卡麦角林中重度瓣膜反流的相对风险(Zanettini et al, 2007)如下：

2. 使用来源于英国General Practice Research Database (GPRD)的数据进行了一项基于人群的病例对照分析（n＝31），使用培高利特和卡麦角林与增加新诊断的心脏瓣膜反流的风险有显著的相关性。对比分析了663例对照组和31例新诊断的心脏瓣膜反流病人的情况。报告的病人主要是男性（65％），年龄在73±7.8岁，94％的病人第一诊断为帕金森病。平均随访时间是4.2年。发生瓣膜反流的31例病人中，服用培高利特（n=6）和卡麦角林（n＝6）至少12个月。19例之前未服用多巴胺受体激动剂。与对照组比较，培高利特组调整的心脏反流事件发生率比值是7.1（95％CI，2.3-22.3），卡麦角林组是4.9（95％CI，1.5-15.6）。在高于每日3mg剂量培高利特组(37.1; 95% CI, 5.1 to 270.6)和每日3mg剂量卡麦角林组(50.3; 95% CI, 6.6 to 381.4)调整的心脏反流事件发生率比值明显升高。与较短的累积治疗周期相比较，高于6个月的治疗周期与调整的心脏反流事件发生率比值的升高有关，培高利特组为9.8 ( 95% CI, 2.9 to 33.1)，卡麦角林为7.8 (95% CI, 2.2 to 27.4)。(Schade et al, 2007)。
培高利特存在严重的安全性问题已经明确。临床试验和临床应用过程中已经发现培高利特有严重的安全性问题，最为突出的是造成心脏瓣膜损害，导致瓣膜反流增加。其它较严重不良反应还有纤维化和浆膜炎性反应（如胸膜炎、胸腔积液、胸膜纤维化、肺纤维化、心包炎、心包积液和腹膜后纤维化）、神经系统症状（尤其是幻觉和精神混乱）。而培高利特作为帕金森病的辅助治疗药物，其治疗地位是可替代的。目前治疗帕金森病最主要的药物还是左旋多巴，其它药物多是在左旋多巴治疗的基础之上加用，以改善疗效和减少不良反应。这些辅助治疗药物就包括脱羧酶抑制剂、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚－氧位－甲基转移酶（COMT）抑制剂以及多巴胺受体激动剂等。多巴胺受体激动剂又分为麦角碱类（溴隐亭、培高利特）、阿扑吗啡类（阿扑吗啡、泰舒达）和非麦角碱类（普拉克索）等。新出现的一些多巴胺受体激动剂如罗匹尼罗、普拉克索等疗效优于早期多巴胺受体激动剂，且不良反应更小。综上可见，帕金森辅助治疗药物有着很多的选择，且很多的药物有更好的疗效和安全性，培高利特的治疗地位是有限的，可以替代的，其风险/获益不如其它一些上市药物。鉴于此，培高利特已经从美国市场撤出。
我国于2000年4月批准甲磺酸培高利特片进口上市，商品名为协良行，上市规格有0.05mg和0.25mg两种，后国内企业也有同品种生产上市。虽然目前国内尚未见关于培高利特引起心脏瓣膜损害的报告，但也应引起高度的警惕。根据具体情况，减少或者避免使用培高利特，同时由于培高利特突然停药会引起神经阻滞剂恶性综合征，建议准备停用培高利特的患者逐渐减量停药，并采取适宜的替代治疗措施。对于我国上市的培高利特制剂应重视对其风险/获益比的再评价，采取必要的措施。

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