关于国内治疗疼痛药物注册临床试验的考虑要点

疼痛

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2007-11-21

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审评四部八室黄钦王水强马玉楠

一、前言
根据国际疼痛学会（IASP）的定义，疼痛可被描述为一种与急性或潜在组织损伤相关的不适感觉和情感体验。疼痛的分类很复杂繁多，按病程长短可分为急性和慢性，按发病机制可分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛、癌痛等，按疼痛的强度又可分为轻、中、重度。而由于人类对疼痛的认识尚不是完全清楚，由此诊断、治疗的临床实践也存在某些混乱和不明确性。如何考虑用于疼痛治疗适应症的药物注册临床试验应遵循的基本原则，使其与当前的临床实践和科学认识相统一，则是一个较为棘手的问题，EMEA今年拟定了若干疼痛治疗药物的临床研究考虑要点，而FDA也曾经制定过多个指导原则，但多数已过时，废弃不用，而新的也正在拟定之中。从这些先进国家当前的进展中，我们可以捕捉到其共同的动向和趋势：疼痛指导原则的更新较快，随着对其认识水平的不断深入，也必然及时对其重新考虑。疼痛的分类趋向以发病机制为原则。疼痛的适应症越来越具体化，含糊笼统的泛泛意义的适应症已多不使用。在学习和消化先进国家思路的基础上，我们结合国内的具体情况提出以下考虑要点。
由于偏头痛等头痛疾病的机制和治疗较为特殊，将另文阐述，本文不涉及该类药物。

二、考虑要点
(一) 适应症
疼痛的适应症的获准应根据所针对的具体疼痛模型的临床试验验证结果最终确定。对于同一个疼痛模型的疗效和安全性须经过重复的研究验证。
一般地，希望有数个研究能够支持所报的适应症，举例如下：
● 为获准上市，申报用于手术急性疼痛的药物应当显示对于躯体性（如大的整形手术）和内脏性疼痛（腹部、妇产科和胸科手术）的安全性和有效性。对于内脏性和躯体性之间的相互外推是不允许的。
● 对于特定模型的局限研究，其适应症仅限于定位为具体的疼痛，如大的整形手术后的疼痛。
● 对于适应症为除外原发性痛经的轻中度急性疼痛，可以用2个以上的不同疼痛模型（如一个研究针对拔牙，一个研究针对扭伤）的研究来支持。对于急性疼痛适应症，有效性应当在针对间歇性疼痛发作时重复使用情况下进行评价。
● 对于一般的轻中度慢性疼痛适应症，应当是一个研究针对骨关节炎或类风湿性关节炎患者，另一个研究针对慢性内脏性疼痛（如慢性骨盆痛）患者。
● 针对一种神经病理性疼痛情况的研究只能支持限定的特指适应症（如疱疹后疼痛，中风后疼痛综合征）。对于申报“周围神经病理性疼痛”适应症，试验药物的有效性应当在周围神经痛的多种情况下都得以证实，如疱疹后疼痛，糖尿病性神经痛。而针对神经病理性疼痛的适应症一般应在周围神经痛模型和中枢神经痛模型（如中风后疼痛）均得到证实（因为虽然中枢病变能够导致周围神经痛，但周围病变却不一定与中枢神经病理性疼痛有关）。
● 由于发病机制的性质不同，头痛相关的适应证（偏头痛，紧张性头痛和丛集性头痛等）应单独审批。

(二) 临床研究的方法学
1. 所研究疾病的特征
针对目标适应症的疼痛模型的特征一定要明确，诊断标准主要依据病史和检查，诊断时需考虑疼痛的特点和部位以及疼痛相关的阴性和阳性现象（感觉的异常）。感觉异常的评估应采用有效的仪器。应使用标准化的测试（如 Frey filaments device或标准的温度工具等等），这些定量测试会有助于对极度疼痛和痛觉降低的治疗效果进行定量，也有助于区分对不同疼痛的治疗效果。
急性疼痛的特征是病程在一个月以内，一般伴有显著性组织损伤，神经系统反应性增强，病变愈合后疼痛消失，疼痛反应具有保护功能。而慢性疼痛的特征是疼痛持续时间超过 3-6月或更久，病变愈合后疼痛依然存在，疼痛反应通常不具有保护作用，并且影响机体健康和功能。
神经病变性疼痛，常被患者描述为尖锐的、中弹样、电击感、烧灼感、穿刺感等种种不同，这种疼痛主要有以下症状群构成：感觉缺失, 感觉迟钝, 异常疼痛, 疼痛过敏和痛觉异常。疼痛一般持续存在，有时间或周期性波动，可能无法预知（如疱疹后神经痛），多发性神经病变疼痛通常伴发感觉/运动功能丧失。神经病变性疼痛通常与情绪、睡眠、疲劳状况有关联，因此可能影响患者的生理和心理状态。
以病因为基础的分类，常将其分为代谢性、外伤性、感染性、缺血性、遗传性、中毒性、免疫介导性、特发性和压迫性等等（参见下表），电生理指标可能随病人伴发疾病（如压迫症状、多发性神经病变等）而改变，但是与疼痛进展（改善或加剧）的关联性不大。因此电生理指标被认为有助于明确病因，但不能用作疼痛特征的诊断手段。而疼痛分布的检查可以反映神经损伤的范围，可以提示中枢性感觉异常。
表一神经病理性疼痛的常见病因

2. 研究的患者人群
探索性治疗研究的研究人群必须能够代表目标人群的人口学特征（年龄、性别和人种）和临床特征，入选标准和排除标准必须考虑药物的作用机理。探索性研究目的应当是获取关于最佳的剂量和疗程、起效时间、最大疗效和疗效维持时间的数据。单剂量和多剂量的研究应当在该阶段完成。
确证性治疗研究应当针对所报适应症，考虑急性、慢性、周围性和中枢性、躯体性、内脏性疼痛和肿瘤疼痛模型。研究报告应当对所采用的疼痛模型的疼痛强度给予详细的阐述和讨论。
急性和慢性疼痛的普通适应症，应当基于轻、中、重不同疼痛强度的内脏性和躯体性疼痛的研究。
下表列出一些疼痛的不同模型以供参考。申请者也可采用一些经合理论证的其他模型。
表二确证性研究的常用疼痛模型

3. 固定和/或可变的给药方案
申请人还应当考虑目标人群的给药途径并论证其合理性，通常采用最简单的给药途径。

4. 对照药的选择
要求进行与安慰剂比较的随机对照研究。如果已有标准的治疗药物，则应当设计含有阳性对照组的三观察组对照试验（参见研究设计节）。在具有足够把握度的情况下，可以降低安慰剂对照组的入选病例数。

5. 研究设计和评价
多数研究，尤其是确证性试验，采用随机平行组设计。而在慢性疼痛或复发性疼痛（如妇女痛经）的探索性试验研究中，也可以采用交叉设计，但应当注意交叉效应的清洗等问题。全面评价有效性、安全性的试验设计是试验药/阳性对照/安慰剂三组随机对照的试验，因为这样的设计提供的信息最多。如果安慰剂对照不可能，试验药又不能显示比阳性对照优效时，估计阳性对照药的预期效果就至为重要了，非劣效设计中，界值的确定应从统计学原理和临床意义两方面来综合考虑。
选择的阳性对照药是否合适也需要进行论证，可以根据研究目标从批准的适应症、用法用量、作用机理、起效时间、治疗时间、安全性方面进行考虑。
在非安慰剂对照的试验中可以应用急救药物，不鼓励应用多于一种的药物，应当在试验方案中明确应用急救药物的适合情况，有时应用急救药物还能反证药物的有效性。急救药物的选择合理性也应当进行论证。
试验观察时间应当根据适应症来确定，对于急性的情况，观察时间仅限于临床处理，对于慢性的情况，在选择适当的研究模型后，应当考虑较长的观察时间以考察安全性、有效性。对慢性治疗的耐受性情况应当进行研究，除非有特别的理由。神经病理性疼痛研究时间应当为至少达到一个稳定剂量治疗后12周，以便排除暂时的疗效。对于慢性疼痛应当进行维持给药的耐受性的考察，例如在6－12月时采用开放的无安慰剂的延伸期治疗观察。对其试验质量的评估和监查应当与双盲期间相同。
临床研究中还应当特别注意合并用药和非药理性的缓解疼痛的措施，应当尽量避免任何影响疼痛感觉的方面（如理疗、手术和心理治疗）或在试验组和对照组维持均衡性。
既往的治疗疼痛药物的暴露史可能会影响结果的解释，应当进行讨论，必要时应该在方案中设计亚组分析。
由于心理因素可以影响疼痛的感觉，因此对于慢性疼痛试验中的入选患者，推荐运用合适的量表对焦虑和抑郁状态进行评价。
此外，入选患者时还应当考虑在家里和在医院环境情况的不同对疼痛体验的影响。联合应用其它药物应当对联用给患者的获益性进行清楚的阐述。

6. 疼痛疗效终点及机体功能和伤残情况评价
目前有多个评估疼痛的量表和方法，但都存在着各自的缺点。最常使用的是视觉类比量表（VAS）和数字化疼痛量表（NPS）。VAS是连续的变量，NPS是不连续的变量。对这二量表的修定未经可靠性验证。语言描述评分量表（PDS）有时对某些患者更易使用，和VAS存在一定的相关性。
目前已有多个多维量表（如McGill 疼痛问卷MPQ，McGill 疼痛问卷简表SF-MPQ，明尼苏达多重个性量表），但由于较难使用，因而临床试验中应用较少。但是癌痛是相对复杂的，因此常常应用此类量表。此外还有一些特别为神经痛设计的量表也时常见到，如神经病变性疼痛量表NPS，神经病变性疼痛症状表NPSI、(SF)McGill疼痛调查表等，但后者的应用时间不长，对其效度和信度尚须验证。
还有一些量表用以评估疼痛的认知和行为影响因素（如疼痛的心理学量表PPI，McGill 广泛疼痛问卷CPQ，疼痛和多维疼痛量表PPMPI）。
主要和次要疗效终点应当根据适应症和研究设计确定，研究者应当对指标选择的合理性和科学性进行阐述。一般地，疗效指标有：
● PID：特定时间－疼痛强度差别（量表评价）
● PR：特定时间－疼痛缓解（量表评价）
● 起效时间和镇痛维持时间
● 至用急救药物时间
● 治疗失败率和至撤药时间（这些指标尤其对严重疼痛和癌痛有用）
● 给定期间的最大疼痛度
● 急救药的用量
● 阿片类减少量
● 患者总体评价
● 达到预定的疼痛缓解度的患者比例
● 刺激诱发的疼痛的功能分
● 有效的问卷评分
● 总体有效标准
如有可能，尽量以特定时间的绝对疼痛打分或疼痛强度差为主要终点，并参照打分的分析将结果表达成有效/无效的方式，有效和无效的定义应在研究方案中预先确定。对于神经病理性疼痛，一般将患者疼痛打分与基线比降低的比例达30％－50％（疼痛缓解率）者判定为有应答。建议将两组间疼痛缓解率的比较作为主要终点。对于0－10分尺度，疼痛强度降低2分以上作为有应答时，应进行灵敏度分析，当设定有应答的界值有所不同时，还需要对其设定的新界值进行灵敏度分析。简单的疼痛尺度(如VAS or NRS)可评估进行中的、发作的和诱发的疼痛的强度。电生理指标不应作为适当的疗效终点。
对于先发镇痛（pre-emptive）药（是指在疼痛剌激前预先使用局麻药行局部神经阻滞, 防止伤害剌激的传入, 或使用麻醉性镇痛药, 降低中枢神经系统的敏感性, 从而减轻术后切口疼痛。），应当以特定时间的疼痛强度为主要疗效指标，可以将至第一次用急救药时间或急救药总用量作为协同的主要疗效指标（co-primary endpoint）。
如临床研究是针对手术后立即给药的患者或者ICU患者，伴随使用镇静类药物，应当使用适当的测量患者镇静程度的适当方法（如Ramsay 打分等有效方法）。
次要终点可以是感觉迟钝，异常疼痛或痛觉过敏，再刺激诱导的疼痛的改变，情绪、睡眠情况，患者总体评估，功能性和社会性评分和生活质量测估。对于众多次要疗效指标，需要根据次要研究的目的确定其在研究中的轻重主次。研究者需要对这些终点选择最合适的评估工具并进行验证，并且对于再刺激诱导的疼痛、感觉迟钝，异常疼痛或痛觉过敏的评估需要用校正仪器进行定量感觉测定和标准化。

7. 安全性问题
根据作用机理对药物潜在的不良事件进行系统的分析，对于某类代表药物（如阿片类和非甾体抗炎药）的已知的最常见不良事件也应进行分析。对于限制了长期给药耐受性的不良事件（如阿片类药物出现便秘的不良事件）需要特别关注。
非甾体抗炎药应当分析出血、血肿和胃肠道不良事件。应当提供各种手术患者出血风险的详细数据。
中枢作用的药物如阿片类应当特别关注对呼吸方面、药物耐受性和依耐性方面的影响。分析对患者呼吸功能抑制的不良事件时应当考虑镇静药物的用量和用合适的检测方法检测的相关结果的改变。应当认识到伴随药物带来的偏倚并尽可能对其加以控制。
对于神经病理性疼痛相关的特定疾病，应当积极探讨研究中药物可能对其带来的有害作用（如糖尿病中血糖的控制）。
当一个疼痛指标被用作疗效评价时，如其加剧，便不必将其作为不良事件的指标。
对于非危及生命的慢性疼痛的治疗时，考察患者对药物的耐受性至为重要。对停药后的撤药效应也应当进行评估。
对于治疗慢性疼痛的药物和重复给药治疗急性疼痛的药物应当尽量评估其长期应用的安全性。
申报者应该提供不良事件监测计划以测定长期的安全性。
所有其他的通过药代特征可以预期的不良事件均应进行评价。
不良事件应该按照身体系统进行表述。过敏反应、局部感染、渗出血的事件均应详细报告。
凡有不良事件增加风险的研究组的人口学和临床因素均应明确。

(三) 统计学分析和结果报告
统计分析应当考虑根据患者疾病的基线特征进行分层。试验中转为其他治疗疗法的患者应当归入治疗无效组。情绪、生理功能和社交能力方面是疼痛的重要影响因素，如果研究目的是疼痛强度以外的其他方面如睡眠和功能等改善，则研究应该单独针对这些目标进行设计，而研究结果只被视作支持性研究，而不能作为疼痛适应症的关键性研究。
疗效分析时应当考虑到伴随治疗和其他影响疼痛的因素，比如，情绪、睡眠障碍和疲劳都可以改变疼痛敏感性而可能影响疗效的评估。还应当考虑到合用的抢救药物对效果的观察量度的影响。
与特定药物相关的一些不良事件（如眩晕和失眠）也可以影响疼痛的敏感性。这些不良事件对效果的观察量度的影响应当进行评估。另外，患者和医师对治疗分组的非盲的影响也应当进行评估。
临床报告的格式和内容参见有关指导原则。

三、结语
本文是在参考借鉴美国、欧盟等相关指导原则的基础上，结合国内疼痛治疗学特点以及现有审评认知等而进行的思考和总结。希望能对我国该类药物的研发提供有益参考，欢迎各方进行讨论交流，不断完善。

参考文献：

1. 赵欣，徐建国。国际疼痛研究学会( IASP) 关于慢性疼痛综合征的分类。临床麻醉学杂志2003 年5 月第19 卷第5 期
2. 神经病理性疼痛临床药物治疗指南(EMEA/CHMP, June 2005)
3. 伤害性疼痛的药物临床研究的指南备注 (EMEA/CHMP, May 2003)
4. 美国FDA对治疗急性疼痛药物的疗效评价要求(Ridgway D, Clin J Pain 2004; 20:123-132)
5. 赵欣，徐建国。神经病理性疼痛病因及其机制研究进展。临床麻醉学杂志2004年5月第20卷第5期

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